28.06.2019

В Японии зарегистрирован персонализированный препарат энтректиниб (Rozlytrek™)

Москва, 25 июня 2019 года — Компания «Рош» сообщила, что Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (MHLW) одобрило энтректиниб (Rozlytrek™) для лечения взрослых и детей с местнораспространенными рецидивирующими солидными опухолями с перестройками генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK). Энтректиниб — первый одобренный в Японии препарат для терапии вне зависимости от локализации опухоли. Энтректиниб показан при наличии перестроек генов NTRK, обнаруживаемых в ряде трудноизлечимых солидных опухолей, включая рак поджелудочной, щитовидной, слюнной и молочной желез, колоректальный рак и рак легкого[1]. MHLW присвоило энтректинибу статусы «Сакигакэ» («Пионер») и орфанного препарата[2].

Энтректиниб также проходит рассмотрение заявки на регистрацию в Японии для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с перестройками гена ROS1[3].

«Сегодняшняя регистрация энтректиниба представляет собой новую главу в персонализированной медицине, когда применение передовых методов диагностики позволяет создавать точечно действующие препараты, которые нацелены на лечение рака на основе его молекулярных драйверов, а не локализации в организме, — говорит д-р Сандра Хорнинг, главный медицинский директор и глава глобального подразделения по разработке лекарственных препаратов “Рош”. — Мы гордимся, что благодаря этим новым подходам к лечению находимся в авангарде персонализированной медицины и рассчитываем на сотрудничество с регулирующими органами по всему миру, чтобы энтректиниб стал доступен как можно быстрее наибольшему числу онкологических пациентов с перестройками генов NTRK или ROS1».

Одобрение было получено на основе данных исследований фазы II STARTRK-2, фазы I STARTRK-1 и фазы I ALKA-372-001, а также данных исследования фазы I/II STARTRK-NG у детей и подростков. Результаты показали, что:

  • В исследовании фазы II STARTRK-2 энтректиниб уменьшил объем опухоли более чем у половины пациентов (частота объективных ответов [ЧОО] = 56,9%) с солидными опухолями с перестройками генов NTRK. Объективные ответы на терапию наблюдались в 10 различных типах солидных опухолей (медиана длительности ответа [ДО] = 10,4 месяца), в том числе у пациентов с метастазами в ЦНС и без них в начале исследования.
    • Важно отметить, что более чем у половины участников исследования энтректиниб также привел к уменьшению размеров метастазов в головном мозге (интракраниальный ответ [IC] ORR = 50,0%).[4]
  • В исследовании STARTRK-NG энтректиниб также уменьшил размер опухолей у детей и подростков с перестройками генов NTRK, включая пациентов с первичными опухолями ЦНС[5].
  • Наиболее часто встречающиеся побочные реакции включали запор, изменение вкусовых ощущений, диарею, головокружение, усталость, отек, набор веса, анемию, повышение уровня креатинина в крови, одышку и тошноту[6].

Тестирование на наличие перестроек генов NTRK — единственный способ определить пациентов, которым показано лечение препаратом энтректиниб. «Рош» использует свой опыт в разработке персонализированных лекарственных препаратов и передовой диагностики совместно с компанией Foundation Medicine, чтобы помочь выявить людей с перестройками генов NTRK.


О результатах клинических исследований  

Пакет данных для первого рассмотрения заявки на регистрацию энтректиниба включает в себя результаты исследований фазы II STARTRK-2, фазы I STARTRK-1 и фазы I ALKA-372-001. Кроме того, в досье были включены данные исследования фазы I/II STARTRK-NG у детей и подростков. В исследованиях приняли участие пациенты из 15 стран и более чем из 150 центров клинических исследований. Типы опухолей, анализируемых в ходе исследований, включали в себя рак молочной железы, холангиокарциному, колоректальный рак, гинекологические и нейроэндокринные опухоли, немелкоклеточный рак легкого, рак слюнной и поджелудочной желез, саркомы и рак щитовидной железы[7].

  • STARTRK-2 — это глобальное, многоцентровое, открытое корзинное исследование фазы II с участием пациентов с солидными опухолями с перестройками генов NTRK 1/2/3, ROS1 или ALK. Первичной конечной точкой является частота объективных ответов (ЧОО), а вторичной конечной точкой — длительность ответа (ДО). Другие вторичные конечные точки включают в себя время до ответа, частоту клинической пользы, интракраниальный ответ, выживаемость без прогрессирования (ВБП), ВБП для опухолей центральной нервной системы и общую выживаемость (ОВ)[8].
  • STARTRK-1 — это многоцентровое, открытое исследование фазы I с эскалацией дозы при непрерывной ежедневной схеме дозирования у пациентов из США и Южной Кореи, обладающих солидными опухолями со слиянием генов NTRK 1/2/3, ROS1 или ALK. В исследовании оценивали безопасность и переносимость энтректиниба при стандартной схеме повышения дозы и определяли рекомендуемую дозу для фазы II[9].
  • ALKA-372-001 — это многоцентровое, открытое исследование фазы I с эскалацией дозы для прерывистой и непрерывной схемы приема энтректиниба у пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями со слиянием генов тирозинкиназ TRKA/B/C, ROS1 или ALK в Италии[10].
  • STARTRK-NG — это исследование фазы I/II с эскалацией дозы и терапией достигнутой дозой, в котором оценивалась безопасность и эффективность энтректиниба при отсутствии эффективного варианта терапии первой линии у детей и подростков с рецидивирующими или рефрактерными экстракраниальными солидными опухолями или первичными опухолями в ЦНС, как при наличии, так и отсутствии перестроек генов NTRK, ROS1 или ALK[11].

Об опухолях с перестройками генов NTRK
Онкологические заболевания со слиянием генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK) возникают, когда гены NTRK 1/2/3 объединяются с другими генами, что приводит к изменению белков TRK (TrKA/TrKB/TrKC), способных активировать сигнальные пути, связанные с пролиферацией при определенных видах опухолей. Перестройки генов NTRK не являются специфичными для гистологического типа или локализации опухоли. Это означает, что они могут присутствовать в солидных опухолях самых разных типов, включая рак молочной железы, холангиокарциному, колоректальный рак, гинекологические и нейроэндокринные опухоли, немелкоклеточный рак легкого, рак слюнной и поджелудочной желез, саркомы и рак щитовидной железы[12].

Об энтректинибе
Энтректиниб (RXDX-101, Rozlytrek™) — это пероральный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенных или метастатических солидных опухолей с перестройками генов NTRK 1/2/3. Он также проходит исследования для лечения опухолей с перестройками гена ROS1. Это селективный ингибитор тирозинкиназ TRK A/B/C и ROS1, активация которых способствует пролиферации при некоторых типах рака. Энтректиниб способен блокировать киназную активность белков ROS1 и TRK и приводить к гибели злокачественных клеток со перестройками генов ROS1 или NTRK[13].

Управление США по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) предоставило препарату энтректиниб статус «приоритетного рассмотрения» для применения при местнораспространенных или метастатических солидных опухолях с перестройками генов NTRK у взрослых пациентов и детей при наличии прогрессирования после предшествующей терапии или при отсутствии иных подходящих стандартных методов лечения, а также для лечения метастатического НМРЛ с перестройками гена ROS1. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предоставило препарату статус PRIME (программа ускоренной регистрации лекарственных средств), а Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии – статусы «Сакигакэ» («Пионер») и орфанного препарата[14].
 

 

[1] Demetri GD et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.

[2] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.

[3] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.

[4] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.

[5] Robinson G, et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including central nervous system (CNS) tumors. American Society of Clinical Oncology; May 31-Jun 4, 2019; Chicago, USA. Abstract 10009.

[6] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.

[7] Demetri GD et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.

F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.

[8] ClinicalTrials.gov. Basket Study of Entrectinib (RXDX-101) for the Treatment of Patients With Solid Tumors Harboring NTRK 1/2/3 (Trk A/B/C), ROS1, or ALK Gene Rearrangements (Fusions) (STARTRK-2). [Internet; cited 2019 May 23]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02568267.

[9] ClinicalTrials.gov. Study of Oral RXDX-101 in Adult Patients With Locally Advanced or Metastatic Cancer Targeting NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1, or ALK Molecular Alterations. (STARTRK-1). [Internet; cited 2019 May 19]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02097810

[10] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.

[11] Robinson G, et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including central nervous system (CNS) tumors. American Society of Clinical Oncology; May 31-Jun 4, 2019; Chicago, USA. Abstract 10009.

[12] Demetri GD et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.

[13] Ahn M-J, Cho BC, Siena S, et al. Entrectinib in patients with locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract 8564.

Rolfo, et al. Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500.

[14] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.

Cписок новостей