Анифролумаб продемонстрировал эффективность у пациентов с системной красной волчанкой

Представленный на ежегодном Европейском конгрессе ревматологов (EULAR 2021) апостериорный (post-hoc) анализ обобщенных данных клинических исследований III фазы TULIP показал, что по сравнению с плацебо применение анифролумаба ассоциировалось со снижением кожных проявлений и артрита по трем различным критериям оценки заболевания у пациентов со среднетяжелой и тяжелой системной красной волчанкой (СКВ).1 В ходе анализа изучали наиболее частые проявления заболевания.2-3 Анифролумаб — на настоящий момент не зарегистрированный первый в своем классе ингибитор интерферона I типа.

С точки зрения кожных проявлений СКВ, разница в частоте ответа на анифролумаб по сравнению с плацебо на 52 неделе составила 13,5% по индексу активности заболевания СКВ (SLEDAI), 15,5% по индексу Британской группы по изучению системной красной волчанки (BILAG) и 15,6% по модифицированному индексу площади распространения и степени тяжести кожной красной волчанки (mCLASI). С точки зрения артрита различия в частоте ответа составили 8,2 % по индексу SLEDAI, 11,8% по индексу BILAG и 12,6% по ответу суставов на терапию.3

Джоан Меррилл (Joan Merrill), сотрудник Фонда медицинских исследований Оклахомы по программе исследований артрита и клинической иммунологии, США, отметила: «Артрит и кожные высыпания — наиболее частые и стойкие проявления СКВ, они могут оказывать значительное влияние на качество жизни пациента. Данные анализа результатов клинических исследований можно считать убедительными ввиду продемонстрированной эффективности применения анифролумаба при трех различных подходах к оценке сыпи и трех различных подходах к оценке проявлений артрита. Принимая во внимание различные показатели улучшения состояния пациентов, можно говорить о том, что в перспективе анифролумаб может стать одной из альтернатив в комплексном подходе к терапии СКВ».

Мене Пангалос (Mene Pangalos), исполнительный вице-президент отдела исследований и разработок биологических лекарственных препаратов, «АстраЗенека» отметил: «Данные, представленные на EULAR, являются важным дополнением к уже существующей доказательной базе  препарата анифролумаб, который показывает достоверную клиническую эффективность и потенциал в отношении решения важных терапевтических задач, связанных  с этим тяжелым системным заболеванием (СКВ). Поскольку уже более десяти лет не появлялось новых альтернативных методов терапии системной красной волчанки, мы работаем над тем, чтобы как можно скорее сделать этот новый препарат доступным».

Наиболее частыми нежелательными явлениями на фоне применения анифролумаба в исследованиях TULIP-1 и TULIP-2 были инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, инфузионные реакции и опоясывающий лишай.4-5

Регистрационное досье препарата анифролумаб по показанию СКВ подано компанией «АстраЗенека» на рассмотрение регуляторных органов США, ЕС, Японии и Российской Федерации, решение ожидается во второй половине 2021 года. В настоящее время анифролумаб не зарегистрирован ни в одной стране мира.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка — это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует здоровые ткани организма.6 Это хроническое системное заболевание, характеризующееся гетерогенностью, поражающее многие органы и системы, проявляющееся множеством клинических проявлений, включая боль, сыпь, повышенную утомляемость, отечность суставов и лихорадку.7 Более чем у 50% пациентов с СКВ развивается необратимое повреждение органов, вызванное заболеванием или существующими методами лечения, которые усугубляют симптомы и увеличивают смертность от данного заболевания.8-9 По меньшей мере пять миллионов человек во всем мире страдают волчанкой в той или иной форме.10 За последние десять лет не зарегистрировано ни одного нового метода лечения СКВ.11

TULIP-1, TULIP-2 при СКВ

Основная программа клинических исследований III фазы TULIP (Treatment of Uncontrolled Lupus via the Interferon Pathway — лечение неконтролируемой волчанки через влияние на сигнальный путь интерферона) включает два исследования — TULIP-1 и TULIP-2, в которых оценивали эффективность и безопасность анифролумаба в сравнении с плацебо. Оба исследования были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми, с участием пациентов со среднетяжелой и тяжелой  СКВ, серопозитивных по наличию антинуклеарных антител, получавших стандартную терапию.4-5 Стандартная терапия включала пероральные глюкокортикостероиды (пГКС), противомалярийные препараты и иммунодепрессанты (метотрексат, азатиоприн или микофенолата мофетил). В исследовании TULIP-2 превосходство анифролумаба по сравнению с плацебо доказано по нескольким конечным точкам эффективности в обеих группах пациентов, получавших стандартную терапию. В ходе исследования 362 пациента, соответствующие критериям включения, были рандомизированы (1:1) в группу анифролумаба в дозе 300 мг или плацебо в виде внутривенной инфузии каждые четыре недели. В исследовании TULIP-2 оценивали влияние анифролумаба на снижение активности заболевания по шкале комплексной оценки волчанки на основе BILAG (BICLA).4 В исследовании TULIP-1 457 пациентов, соответствующих критериям включения, были рандомизированы (1:2:2) в группы анифролумаба 150 мг, анифролумаба 300 мг или плацебо в виде внутривенной инфузии каждые четыре недели в дополнение к стандартной терапии. Исследование не достигло своей первичной конечной точки, основанной на комбинированном показателе индекса ответа SRI4.5

Наряду с основной программой III фазы TULIP, продолжается изучение применения анифролумаба для лечения СКВ в рамках долгосрочной расширенной III фазы исследования.12 Завершены исследования II фазы в отношении подкожного введения анифролумаба у пациентов с СКВ.13 Кроме того, компания «АстраЗенека» изучает потенциал анифролумаба при различных заболеваниях, в которых ключевую роль играет интерферон I типа, в частности при волчаночном нефрите, кожной красной волчанке и миозите.14

Анализ, представленный на EULAR, включал три различных критерия оценки заболевания для каждого из проявленй.3

Апостериорный анализ объединенных данных программы клинических исследований III фазы TULIP; кожные высыпания и артрит3

Конечная точка и критерий оценки заболевания

Результаты на 52 неделе

Различие между анифролумабом и плацебо (каждый препарат в комбинации со стандартной терапией); все р-значения номинальные

Полное разрешение проявления заболевания со стороны соответствующего органа, по индексу активности заболевания СКВ 2000 (SLEDAI-2K)

Кожные высыпания 13,5% (p < 0,001);

Артрит 8,2 % (p = 0,029)

По меньшей мере одно снижение степени тяжести в соответствующей системе органов, по индексу Британской группы по изучению системной красной волчанки (BILAG)

Кожные высыпания 15,5% (p < 0,001);

Артрит 11,8% (p = 0,002)

Уменьшение кожных проявлений по меньшей мере на 50%, по модифицированному индексу площади распространенности и степени тяжести кожной красной волчанки (mCLASI)

15,6% (p < 0,001)

Снижение числа припухших/болезненных суставов не менее чем на 50% при наличии не менее шести припухших/болезненных суставов на исходном уровне

12,6% (p = 0,016)

Анифролумаб

Анифролумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывается с субъединицей 1 рецептора интерферона типа I, блокируя активность интерферонов I типа.15 Интерфероны I типа, такие как ИФН-альфа, ИФН-бета и ИФН-каппа, представляют собой цитокины, которые участвуют в регуляции воспалительных путей, причастных к патогенезу системной красной волчанки.16-17 Большинство взрослых пациентов с СКВ имеют повышенный уровень экспрессии генов индуцируемых интерфероном что, как известно, ассоциируется с активностью и тяжестью заболевания.16,18

В рамках эксклюзивной лицензии и соглашения о сотрудничестве с компанией «Медарекс, Инк.» (Medarex, Inc), компания «АстраЗенека» в 2004 г. приобрела глобальные права на анифролумаб. В 2009 г. компания «Медарекс» приобретена компанией «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).

О работе компании «АстраЗенека» в области респираторных и аутоиммунных заболеваний

Пульмонология и иммунология – одно из трех основных терапевтических направлений компании «АстраЗенека», которое является ключевым фактором роста для компании. Компания «АстраЗенека» обладает 50-летним опытом и является признанным лидером в области лечения респираторных заболеваний с использованием ингаляционных технологий и биологических препаратов. Компания намерена изменить традиционные подходы к лечению БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) за счет снижения частоты обострений у пациентов с любой степенью тяжести заболевания, а также исключить ХОБЛ из числа основных причин смерти за счет более раннего лечения. Исследования компании в области пульмонологии сосредоточены на передовых научных достижениях, связанных с иммунными механизмами, повреждением легких и аномальными процессами восстановления клеток. Располагая данными об общих путях развития и факторах риска развития респираторных заболеваний и патологии иммунной системы, компания «АстраЗенека» использует научные достижения при разработке препаратов для лечения самых разных болезней, от хронических заболеваний легких до заболеваний иммунной системы.

«АстраЗенека»

«АстраЗенека» (LSE/STO/Nasdaq: AZN) является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и нарушения метаболизма, респираторные и аутоиммунные заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. 

Список сокращений:

СКВ – системная красная волчанка;

ИФН – интерферон;

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) – индекс активности системной красной волчанки

SLEDAI-2k (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) – индекс активности системной красной волчанки, модификация 2000 г.;

SRI (Systemic Lupus Erythematosus response index) - индекс ответа на терапию при СКВ;

BILAG (British Isles Lupus Assessment Group index) - индекс Британской группы по изучению системной красной волчанки;

BICLA (BILAG-Based Composite Lupus Assessment) - комплексная оценка волчанки на основе BILAG;

EULAR (European League Against Rheumatism) – европейская ассоциация борьбы с ревматизмом  

mCLASI (modified Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index) – модифицированный индекс площади распространения и степени тяжести кожной красной волчанки

Список источников:

  1. Merrill JT, et al. Anifrolumab Effects on Rash and Arthritis in Patients With SLE and Impact of Interferon Signal in Pooled Data From Phase 3 Trials. Oral presentation at: the 2021 European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) European Congress of Rheumatology; 3 June 2021; virtual. Abstract ID: 1471.
  2. Werth V, Furie R, Morand E, et al. Early and Sustained Reduction in Severity of Skin Disease With Anifrolumab Treatment in Patients With Active SLE Measured by the Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (CLASI): Pooled Data From 2 Phase 3 Studies Oral presentation at: American College of Rheumatology (ACR) Convergence 2020; 5-9 November 2020; virtual. Abstract ID: 0985.
  3. Merrill JT, et al. Anifrolumab effects on rash and arthritis: impact of the type I interferon gene signature in the phase IIb MUSE study in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus Sci Med. 2018;5(1):e000284. Accessed June 2021.
  4. Morand E, et al. Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2020;382(3):211-221. Accessed June 2021.
  5. Furie R, et al. Type I interferon inhibitor anifrolumab in active systemic lupus erythematosus (TULIP-1): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Rheumatol. 2019;1(4):e208-e219. Accessed June 2021.
  6. The Lupus Foundation of America. What is Lupus? Available online. Accessed June 2021.
  7. American College of Rheumatology. Guidelines for referral and management of systemic lupus erythematosus in adults. Arthritis & Rheumatology. 1999; 42:1785-1796. Accessed June 2021.
  8. Bruce IN, et al. Factors associated with damage accrual in patients with systemic lupus erythematosus: results from the systemic lupus international collaborating Clinics (SLICC) inception cohort. Ann Rheum Dis. 2015;74:1706-1713. Accessed June 2021.
  9. Segura BT, et al. Damage accrual and mortality over long-term follow-up in 300 patients with systemic lupus erythematosus in a multi-ethnic British cohort. Rheumatol. 2020;59(3):524-533. Accessed June 2021.
  10. The Lupus Foundation of America. Lupus facts and statistics. Available online. Accessed June 2021.
  11. Mahieu MA, et al. A critical review of clinical trials in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2016;25(10):1122-1140. Accessed June 2021.
  12. ClinicalTrials.gov. Long Term Safety of Anifrolumab in Adult Subjects With Active Systemic Lupus Erythematosus (TULIP SLE LTE). NCT Identifier: NCT02794285. Accessed June 2021.
  13. Chatham WW, et al. Long-Term Safety and Efficacy of Anifrolumab in Adults With Systemic Lupus Erythematosus: Results of a Phase II Open-Label Extension Study. Arthritis Rheumatol. 2021;73(5):816-825. Accessed June 2021.
  14. Crow MK, et al. Report of the inaugural Interferon Research Summit: interferon in inflammatory diseases. Lupus Sci Med. 2018;5(1):e000276. Accessed June 2021.
  15. Furie R, et al. Anifrolumab, an Anti–Interferon‐α Receptor Monoclonal Antibody, in Moderate‐to‐Severe Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2017;69(2):376-386. Accessed June 2021.
  16. Lauwerys BR, et al. Type I interferon blockade in systemic lupus erythematosus: where do we stand?. Rheumatol. 2013;53(8):1369-1376. Accessed June 2021.
  17. Sarkar MK, et al. Photosensitivity and type I IFN responses in cutaneous lupus are driven by epidermal-derived interferon kappa. Ann Rheum Dis. 2018;77:1653-1664. Accessed June 2021.
  18. Crow MK. Type I Interferon in the Pathogenesis of Lupus. J Immunol. 2014;192(12):5459-5468. Accessed June 2021.