Персонифицированный подход к лечению боли в нижней части спины и распаковка НПВП

Добрый день, уважаемые коллеги, и в том числе приветствую Александра Сергеевича, своего сегодня напарника по данному вебинару. Сегодня мы собрались для того, чтобы с вами обсудить персонализированный подход к лечению болевых пациентов. Но в первую очередь мы поговорим про пациентов с болями в спине. И надо сказать, что вот такой индивидуализированный подход, он, конечно, очень актуален, особенно для пациентов с обострениями хронических болевых синдромов, с хронической болью, когда мы подразумеваем длительный прием препаратов. И, конечно, сегодня поговорим про подбор нестероидных противовоспалительных препаратов. Я со своей стороны скажу, что я невролог. Меня зовут Титова Наталья Владимировна. Я доцент кафедры неврологии им. Пирогова. И эту тему я освещу с клинических позиций.

Да, Наталья Владимировна. Ну, а я, Духанин Алексей Сергеевич, моя специальность – фармакология, клиническая фармакология. Соответственно, постараюсь поделиться с вами, со всеми уважаемые коллеги, секретами своей фармакологии. Например, рассказать о том, как отличить нестероидные молекулы по их селективности, только посмотрев на их химическую структуру. Должно быть интересно. Оставайтесь на связи.

Ну что, начинаем. Тогда попрошу вывести мою презентацию.

00:01:30

Так, она у меня где-то на серединке оказалась. Уважаемые коллеги, давайте поговорим про пациентов, у которых подбор терапии с точки зрения персонифицированного подхода максимально актуален.

00:01:39

Это пациенты, которые являются коморбидными пациентами. Это те пациенты, у которых вопросы безопасности назначения нестероидных противовоспалительных препаратов, а по сути дела любых препаратов с противоболевым потенциалом, являются очень важными. Когда мы говорим про коморбидных пациентов, мы понимаем, что это те пациенты, которые используют в том числе какие-то препараты по своим основным заболеваниям, и не учитывать риски лекарственных взаимодействий, конечно, мы не можем. Вот говоря о взаимодействии каких-то препаратов, например, с НПВС, вот есть какой-то базовый минимум, который нужно знать. Ну, например, если пациент принимает аспирин, что делать в таком случае с нестероидным противовоспалительным препаратом? Есть ли возможность таких комбинаций? Как выбирать НПВС? Надо понимать, что боль сама по себе имеет последствия, которые могут усугублять коморбидные заболевания, поэтому коморбидных пациентов лечить боль нужно с не меньшей интенсивностью, чем если бы и не было этих коморбидных болезней, но еще раз повторю, боль будет усугублять коморбидности, и сами по себе коморбидные заболевания могут усугублять боль, и они могут проявляться болью. У одного пациента можем увидеть разные источники боли и разные механизмы боли, которые в том числе обусловлены коморбидностью.

00:02:50

Много ли у нас вообще в целом коморбидных пациентов? Ну, я думаю, что сейчас меня слушают практикующие врачи, и если мы хорошо собираем анамнез, то мы видим, что на самом-то деле большая часть наших пациентов, особенно пациентов возрастных, уже зрелого возраста, это пациенты с коморбидностью. И вот работа, где профессор Парфенов изучал эффекты противовоспалительной терапии, мы в том числе изучали анамнез пациентов и вот они проанализировали, кто же к нам приходит. Вот посмотрите, 47% пациентов имели какие-то желудочно-кишечные проблемы в анамнезе, язвенную болезнь или какие-то другие заболевания, 33% это артериальная гипертензия, тревожно-депрессивная симптоматика у 20% была зафиксирована просто при скрининговом опросе. Сахарный диабет. Все это, естественно, будет влиять на прогнозы лечения, на эффективность терапии. Поэтому у кого-то мы будем назначать только НПВС, у кого-то НПВС плюс миорелаксанты, кому-то мы будем добавлять, например, антидепрессант.

00:03:49

Надо сказать, что нет ни одного нестероидного противовоспалительного препарата, который был бы идеален, который бы не вызывал проблемы. И для нас, конечно, идеален пациент какой, у которого нет коморбидности, потому что риски этих осложнений будут минимальными, но они все равно будут. Если мы посмотрим, что все-таки может возникать на фоне нестероидных противовоспалительных препаратов, то мы видим, что спектр этих патологических состояний очень большой. Самую высокую частоту имеет, конечно, НПВП-ассоциированная диспепсия. До 40% пациентов могут испытывать те или иные признаки этого состояния. Это может быть, конечно, НПВС ассоциированная гастропатия и достаточно большой перечень тех состояний, с которыми мы сталкиваемся в ургентной неврологии или в ургентной кардиологии. Ну и надо не забывать о риске, в том числе, кровотечения, послеоперационных кровотечений, которые тоже возможны, их процент небольшой, но, как мы знаем, блокада ЦОГ-1, снижение синтеза тромбоксана А2 может вызывать и такое осложнение. То есть мы видим, что на фоне НПВС мы можем идти в сторону тромботических осложнений или наоборот, большей кровоточивости.

00:04:55

В какой ситуации мы должны максимально оценивать коморбидность? В какой ситуации мы должны максимально тщательно обследовать пациента для определения факторов риска? В той ситуации, когда мы планируем с вами назначение НПВС не на несколько дней, а когда мы планируем назначение НПВС на длительный срок. Надо сказать, что хоть мы говорим о каких-то предпочтительных коротких курсах, да, это в теории, конечно, прекрасно, но на практике мы видим, что так не всегда работает. И пятидневный, семидневный, десятидневный курс НПВС недостаточен для большинства, на самом деле, наших пациентов. Для таких пациентов, конечно, мы должны рассматривать возможность дополнительной коррекции факторов риска. И, конечно, надо помнить о том, что все факторы риска неравнозначны. Какие-то факторы риска ассоциируются с высокой частотой и высокой вероятностью развития нежелательных явлений, а какие-то с умеренной. Но в любом случае мы должны причислить пациента в ту или иную группу, мы должны стратифицировать пациентов по вероятности развития нежелательных явлений, потому что и мониторировать таких пациентов мы будем с вами в том числе по-разному. И наличие факторов высокого риска, конечно, будет от нас требовать определенных мер, то есть проведение профилактических мероприятий для того, чтобы предупреждать, профилактировать те НПВП-ассоциированные осложнения, которые могут развиться при их приеме.

00:06:17

Ну, давайте просто вспомним, вот еще раз говорю, что сегодня я рассказываю про такой самый базовый минимум, да, не про роскошный максимум, а про базовый минимум при назначении НПВС. Ну, вот эта таблица, она нам на самом деле хорошо известна, но она дает нам возможность быстро сориентироваться все-таки, что стратегически делать с пациентом и какие осложнения у пациента, в общем-то, могут развиться. Давайте остановимся на ЖКТ-осложнениях.

00:06:43

Что для нас важно помнить? Что, например, просто пожилой возраст, что просто диспепсия, или, например, пациент курит, или пациент параллельно, например, принимает препарат для лечения депрессии, например, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, все это уже причисляет пациента к умеренному риску развития ЖКТ-осложнений. Если у пациента, конечно, есть какой-то язвенный анамнез, если у пациента есть ЖКТ-кровотечение в анамнезе, или если пациент принимает в данный момент, например, антикоагулянты или, например, принимает антиагреганты, низкие дозы аспирина, это позволяет причислить пациента к пациенту с высоким риском ЖКТ-осложнений на фоне приема НПВС. Но самое главное, на мой взгляд, понятно, что если язва, для нас легко понять, что это высокий риск, вот именно определение пациентов с умеренным риском. Еще раз, просто пожилой возраст или пациент курит, это уже умеренный риск, это означает, что мы будем делать некоторые меры для профилактики, то есть мы не просто будем назначать НПВС.

00:07:49

Что касается сердечно-сосудистых осложнений, здесь мы с вами тоже идем по пути определения риска. И с одной стороны мы с вами можем высчитывать эти риски, но для начала просто хотя бы оценить анамнез. Ну, соответственно, к пациентам очень высокого риска будут отнесены те пациенты, которые имеют какое-то атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание. Например, у них в анамнезе был инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реваскуляризация коронарных и других артерий, ишемический инсульт. Транзиторная ишемическая атака, аневризма аорты, заболевания периферических артерий. Если есть какой-то подтвержденный значимый атеросклероз сонных и коронарных артерий. Если у пациента есть сахарный диабет первого типа. Или есть сахарный диабет второго типа с поражением органов мишеней. Или у пациента есть хроническая болезнь почек и SCOREость клубочковой фильтрации менее 30. Есть определенные, да, мы видим здесь показатели. Высокий риск. Чаще всего мы определяем все-таки, высчитывая балл по шкале SCORE. Ну и вот умеренный низкий риск мы тоже можем высчитывать в первую очередь по шкале SCORE. И к низкому риску будут отнесены в том числе те пациенты, у которых нет сахарного диабета, нет хронической болезни почек.

00:09:02

Но вот говоря о сердечно-сосудистом риске, современная кардиология, да и в общем-то мы, неврологи, уже склоняемся к тому, что при возможности степень риска нужно также, помимо анамнестических данных, оценить количественные. Для этого есть очень удобная шкала SCORE, которая, по сути дела, оценивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний со смертельным исходом в ближайшие 10 лет. И что мы должны знать? Ну, мы должны знать пол, мы его знаем, мы должны знать возраст, мы его знаем. Ну, вот курит, не курит, тоже просто можно спросить, и хорошо бы нам знать уровень артериального давления и уровень холестерина. К сожалению, правда, это не всегда возможно, есть пациенты, у которых нет ни одного анализа, но если это есть, мы с вами, соответственно, можем высчитать этот риск и в процентах увидеть цифру, которая нам будет говорить о том, какой все-таки риск.

00:09:49

И вот по этой шкале SCORE мы, если видим цифру больше 10%, это очень высокий риск, высокий от 5 до 10%, умеренный от 1 до 5, и низкий это меньше 1%. Есть также такие модифицированные шкалы SCORE 2, SCORE2-OP, которые позволяют нам в том числе высчитывать риск, но где учитывается, делается поправка на возраст и в том числе учитывается не просто уровень общего холестерина, а уровень холестерина не высокой плотности, которая не относится к холестерину высокой плотности. Но еще раз, мы не всегда с вами знаем уровень холестерина, иногда пациент не измеряет артериальное давление, ну и, соответственно, в такой ситуации для нас самое главное выявить пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и, конечно, тогда идем просто по анамнезу, если есть, еще раз повторяю, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром был, какая-то коронарная реваскуляризация или реваскуляризация других сосудов, был инсульт, транзиторная ишемическая атака, аневризма аорты, заболевания периферических сосудов. Если есть просто какая-то большая бляшка, например, выявленная с помощью инструментальных методов, есть сахарный диабет с поражением органов мишеней, хроническая болезнь почек в третьей стадии. Ну, соответственно, в такой ситуации мы говорим очень высокий риск.

00:11:08

Ну и вопрос сразу встает. Пациенты с очень высоким сердечно-сосудистым риском, не высоким, а очень высоким, таким пациентам можно назначать НПВС или нет? Ну вот многие считают, что нет. Но на самом деле, конечно, по современным рекомендациям здесь вопрос решается следующим образом. Это может обсуждаться. В ситуации, если предполагаемая польза от применения НПВС превышает возможный вред. Но говоря о наших пациентах, которые страдают болями, где мы понимаем, что мы не можем справиться без НПВС, где миорелаксанты недостаточно, витаминов группы В недостаточно. Ну, невозможно пациента бывает вести без НПВС. В такой ситуации считается, что да, назначение препаратов возможно. Лучше идти, конечно, в сторону неселективности и назначать препарат в минимально эффективной дозе кратковременным курсом, который достаточен для достижения требуемого клинического эффекта. То есть таких пациентов мы мониторируем, ну и, соответственно, по возможности как можно быстрее отменяем НПВС. Если пациенту не повезло и у пациента сочетание высокого ЖКТ-риска и высокого сердечно-сосудистого риска, то таким пациентам, конечно, тоже можно назначать нестероидные противовоспалительные препараты, но максимально осторожно, опять же, и опять же кратковременным курсом, который достаточен для достижения требуемого клинического эффекта. Всем этим пациентам можно назначать НПВС.

00:12:30

Но у нас есть палочка-выручалочка, про которую не нужно забывать, ингибиторы протонной помпы. Кому мы будем назначать эти препараты? Это препараты, которые мы будем назначать пациентам с факторами риска. Просто с факторами риска, любого риска. То есть средний риск – это тоже показание. Например, пациент принимает антидепрессант. Сразу мы даем НПВС с ингибитором протонного насоса. Или пациент курит. Нужно сразу дать НПВС с ингибитором протонного насоса. Но уж не говоря о том, что если пациент принимает аспирин и так далее. Но надо также помнить, что в некоторых ситуациях мы будем ингибитор протонного насоса давать долго. Ну, во-первых, это может быть длительный прием НПВС, и мы сразу заведомо понимаем, что мы дадим надолго. Или, например, у пациента есть необходимость терапии какого-то коморбидного заболевания ЖКТ с помощью ингибитора протонной помпы. Например, у пациента есть рефлюксная болезнь, и он будет принимать ингибиторы протонного насоса. Здесь, конечно, нужно помнить о том, что ингибиторы протонной помпы – это не препараты абсолютно безобидные. В них, конечно, больше пользы, чем каких-то рисков, но все-таки потенциально опасное нежелательное явление здесь тоже возможно. И риски респираторных кишечных инфекций, и прогрессирование остеопороза, нарушение функции почек, и все-таки лекарственные взаимодействия здесь мы тоже должны обязательно учитывать. Поэтому если все-таки, опять же, назначаем надолго, то здесь нужно задуматься и, опять же, мониторировать уже риски от приема ингибиторов протонного насоса. Лучше, конечно, это делать вместе с гастроэнтерологами, и, конечно, всегда мультидисциплинарность, она помогает нам перестраховаться. Если у пациента очень высокий риск ЖКТ-осложнений, то есть у пациента, например, была какая-то язва, осложненная язва, например, кровотечение, или, например, была язва, плюс, например, пациент принимает низкие дозы аспирина. Это не просто высокий риск, это очень высокий риск ЖКТ-осложнений. В такой ситуации можно использовать НПВС или нет? Можно, но целесообразно использовать комбинацию максимально селективных препаратов с ингибиторами протонного насоса. И, конечно, здесь неселективные препараты из группы НПВС, они будут, ну, естественно, непредпочтительны, не надо идти в сторону неселективности, нам нужно дать максимально ЖКТ благоприятный нейтральный препарат.

00:14:49

Надо сказать, что ингибиторы протонного насоса не защищают кишечник. Когда мы говорим про ингибиторы протонного насоса, мы говорим все-таки про гастропатии, мы говорим про желудок, но, как мы с вами знаем желудочно-кишечный тракт, он страдает на всем протяжении при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. И для того, чтобы защитить кишечник, используются другие препараты. Риск развития НПВП энтеропатии не снижается на фоне ингибиторов протонного насоса. На самом деле на фоне ингибиторов протонного насоса, наоборот, вероятность развития патологии кишечника повышается. Но вот в ситуации, если мы говорим про кишечник, для профилактики развития НПВП энтеропатии используется препарат ребамипид. Это препарат, который является индуктором синтеза простагландинов, цитопротективных простагландинов. У препарата есть противовоспалительное действие, есть антибактериальное действие. И да, это препарат, наверное, который назначим, возможно, не мы, неврологи, но опять же с гастроэнтерологами. Это можно обсудить или настроить пациента на то, чтобы он все-таки пошел к гастроэнтерологу и эти препараты с гастроэнтерологом обсудил.

00:15:59

Очень также важный вопрос, который встает, и все-таки, конечно, он не касается напрямую неврологии, но нам нужно пациента, возможно, маршрутизировать. Это вопрос диагностики инфекции H. pylori и решение вопроса, нужно ли не нужно проводить курс антихеликобактерной терапии. Значит, кому нужно тестирование на H. pylori, то есть кого нам нужно переправить к гастроэнтерологу. Всем пациентам, которые имеют в анамнезе язвы или эрозия желудка или 12-перстной кишки. Мы должны увидеть, что у пациента нет H. pylori, потому что инфицированность H. pylori априори ставит пациента сразу же в средний риск ЖКТ-осложнений. Тестирование показано тем пациентам, которые нуждаются в длительном приеме ингибиторов протонного насоса. Почему? Во избежание миграции H. pylori для того, чтобы спрофилактировать хронически активный гастрит тела желудка. Ну и показано в случае развития на фоне НПВП язвы или кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Таких пациентов сразу нужно тестировать на H. pylori в обязательном порядке. Эрадикация будет снижать риск НПВП гастропатии. Особенно очень, на мой взгляд, важно это делать до начала приема НПВП. То есть это здорово, если пациент у гастроэнтеролога по поводу своих проблем наблюдался. Но при этом, если мы сделали эту эрадикацию, то нельзя сказать, что мы полностью снизили риск НПВП гастропатии. Поэтому, опять же, если есть какие-то факторы риска, то мы будем проводить профилактику.

00:17:40

В консенсусе Маастрихт есть упоминание, кого нужно тестировать на H.pylori. Что здесь прописывается? Пациентам из группы высокого риска, которые длительно принимают аспирин. Например, принимает пациент аспирин, это уже повод тестировать пациента на H.pylori. пациентам, ранее не получавшим НПВП, которые начинают длительную терапию этими препаратами. То есть здесь прописывается, что если вы планируете в принципе надолго назначить НПВП, то лучше сначала пациента протестировать на H.pylori. Но лицам из группы высокого риска параллельно может потребоваться дополнительная терапия ингибиторами протонного насоса.

00:18:22

Ну и вопрос, который, на мой взгляд, очень актуальный, он часто вызывает вопросы у врачей, это низкие дозы аспирина. То есть НПВП и низкие дозы аспирина. Ну, во-первых, мы говорим о том, что НПВП может вызывать какие-то атеротромботические события. Отсюда вопрос, может быть, назначать низкие дозы аспирина, чтобы профилактировать эти события? Нет, все рекомендации говорят о том, что не следует дополнительно назначать низкие дозы аспирина или какие-то другие антитромботические, антикоагулянтные средства для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, которые ассоциированы с НПВП, если нет для этого каких-то отдельных показаний. Далее, что нужно помнить, что прием низких доз аспирина, опять же, сразу же ставит пациента в группу высокого риска ЖКТ-осложнений. И, в общем-то, исследования нам что показывают? Что если мы назначаем НПВП на уже имеющуюся картину с приемом низких доз аспирина у пациента, или любыми другими антитромботическими средствами, то риск ЖКТ кровотечений повышается в 2-3 раза. Это очень высокое повышение. Ну и, соответственно, если все-таки необходимо назначить НПВП пациенту, который получает аспирин, и нет возможности убрать этот аспирин на время приема НПВП, то в такой ситуации целесообразно использовать этот аспирин, эту таблетку, за 2 часа до приема нестероидного противовоспалительного препарата. Если все-таки мы назначаем на фоне, то есть мы даем два препарата, и аспирин пациент принимает, и вот мы дали НПВП, то, конечно, таким пациентам нужно обязательно назначать ингибитор протонной помпы, потому что, еще раз повторю, низкие дозы аспирина автоматически ставят пациента в группу высокого риска. Если у пациента, например, есть прием аспирина, и плюс у пациента в анамнезе была язвенная болезнь желудка, это пациент с очень высоким риском ЖКТ-осложнений. Не высоким, а очень высоким. В такой ситуации, конечно, мы идем, повторю еще раз, в сторону большей селективности. То есть мы даем селективный НПВС и плюс ингибитор протонного насоса. Если больной перенес инфаркт миокарда или ишемический инсульт, ему требуется терапия аспирином, то использование НПВС в этой ситуации в идеале, конечно, противопоказано из-за высокого кардиоваскулярного риска. В некоторых ситуациях мы, как я уже говорила, идем на крайне короткие курсы.

00:20:44

Ну и в чем еще? Проблема сочетания НПВС и низких доз аспирина. До этого момента мы сейчас обсудили ЖКТ-осложнения, которые могут быть спровоцированы на этой комбинации. Теперь мы говорим о том, что у НПВП может быть негативное взаимодействие с низкими дозами аспирина. Почему? Потому что НПВС и низкие дозы аспирина, вообще аспирин сам по себе имеет общую фармакологическую мишень. Это ЦОГ-1 тромбоцитов. Ну и, соответственно, НПВС может вступать в конкурентный антагонизм с аспирином. И это в большей степени характерно для каких препаратов? Тех препаратов, которые в большей степени блокируют ЦОГ-1, то есть для неселективных НПВС. Но, соответственно, это не актуально для селективных нестероидных противовоспалительных препаратов. Поэтому в ситуации, когда нам необходимо, например, назначить НПВС пациенту, который нуждается в антиагрегантных свойствах аспирина, конечно, в этой ситуации лучше пойти в сторону большей селективности для того, чтобы этот антиагрегантный эффект не уменьшался.

00:21:56

Мне хочется представить клинический пример, который показывает подбор терапии с одной стороны и показывает гетерогенность боли. Мы должны дифференцированно подходить к самому факту боли. Она у одного пациента может быть очень разной. Пациент 48 лет, достаточно молодой, менеджер, сидячая работа за компьютером, часто длительные переезды на автомобиле. На что он жалуется? Он жалуется на боль в пояснично-крестцовой области и в проекции левой ягодицы, то есть в области крестцово-подвздошного сочленения. Боль носит постоянный ноющий характер с периодическими усилениями. Длительность симптомов 8 месяцев. Что он отмечает? При сборе анамнеза для нас очень важно понять, какой характер боли имеет пациент. Вот смотрите, в пояснице она у него усиливается к вечеру после физической нагрузки и после длительной вынужденной позы. Такая типичная, в общем-то, боль для спины. А в области КПС она ведет себя совсем по-другому.

00:22:56

Вот сейчас я расскажу вам, как в пояснице, а как в области крестцово-подвздошного сочленения. Итак, как в области пояснично-крестцового отдела позвоночника? Это нижняя часть спины, соответствует уровню L4-S1. И какой здесь ритм боли? Усиливается к вечеру, как я уже сказала, после сидячей работы или длительного стояния, провоцируется длительным пребыванием в одной позе, когда он ездит за рулем или сидит долгое время за рабочим столом, и есть вот ощущение скованности напряжения, он говорит слова, деревянная спина, тяжело разогнуться после наклона. Если пропальпировать его спину, то четко фиксируется диффузное напряжение, никаких триггерных точек у него нет, то есть миофасциального болевого синдрома нету. Феноменов отраженной боли у пациента тоже нет. Болезненность разлетает без четких зон максимальной иррадиации. Ну и если он подвигается, если разомнется, сменит позу, то вот это вот ощущение боли в поясничном отделе позвоночника уменьшается. Соответственно, какая это боль? Она такая классическая механическая боль. И мышечно тонический синдром у пациента тоже есть, то есть напряжение мышц спины, и пациент сам отмечает, и мы его фиксируем.

00:24:04

А вот крестцово-подвздошное сочленение совершенно другая боль. Посмотрите, глубокая боль в области КПС, прямо четко пациент показывает эту зону. Есть такая вот небольшая иррадиация по задней поверхности бедра до колена, то есть не ниже колена, то есть это не корешковая боль, и мы знаем, что при дисфункции КПС действительно может снижаться, спускаться вниз боль, но обычно до колена, ниже колена обычно спускается все-таки корешковая боль. Усиливается, посмотрите, в ночное время. Пациент просыпается иногда даже в второй половине ночи, в 3-4 утра, и ему трудно поворачиваться в постели, потому что эта боль усиливается. Есть ощущение усиления в покое, когда долгое время сидит. Вот эта боль в области КПС нарастает. При разминке, при движении отмечается, наоборот, снижение интенсивности боли. 10-15 минут походит, боль уменьшается. Легкая гимнастика, боль уменьшается. Соответственно, мы противопоставляем эту боль механической боли, где движение должно ухудшать боль. Какая это боль? Это боль с классическим воспалительным ритмом. И в том числе вот эта жалоба на утреннюю скованность, в том числе вот в области ягодицы и КПС, в том числе очень типично для воспалительной боли.

00:25:20

8 месяцев все это уже его беспокоит, постепенно начиналось. Он ранее не обследовался. Он принимает по требованию НПВС, ну, как у нас любят пациенты сами себе назначить. То ибупрофен примет, то диклофенак. Все по требованию, все эпизодически, только когда усиливается боль и, в общем-то, примет препарат, он действует. Денек-два он себя чувствует более или менее, ну, дальше боль опять возобновляется. Он пробовал принимать толперизон тоже, естественно, по требованию все это принимал. Парацетамол все это не приводило к какому-то яркому эффекту. У пациента есть боль в области КПС. Что мы должны в этой ситуации сделать? Конечно, подтвердить, что здесь есть дисфункция КПС. Есть специфические пробы нейро ортопедического обследования. Мы, неврологи, конечно, на мой взгляд, должны это делать, потому что это очень быстро. В общем-то, даже пациента можно не раздевать. Буквально одна секунда. Тест максимальной нагрузки, когда мы пациента поставили. Пациент сгибает ногу в коленном суставе на здоровой стороне и совершает разгибание туловища назад, опирается на ногу, которая расположена ипсилатеральной боли, то есть стоит на как будто бы больной ноге. Ну и, соответственно, при таком разгибании усиливается боль в области крестцово-подвздошного сочленения. Мы нагрузили КПС. Мы можем провести пробу Патрика, которая чаще всего используется травматологами, да и нами для того, чтобы определить дисфункцию, в том числе при артрозах тазобедренного сустава. Но мы можем использовать эту пробу и для диагностики дисфункции крестцово-подвздошного сочленения. Соответственно, вот такая вот ротация бедра, пассивная ротация бедра, в том числе приводит к появлению

00:27:01

Ротация бедра и вот такое ее отведение в сторону приводит к появлению болезненности в области крестцово-подвздошного сочленения.

00:27:13

Проба Генслена. Тоже такая достаточно простая проба, когда мы опустили одну ногу вниз, другая нога пациента приводится к грудной клетке, ну и в области крестцово-поддошного сочленения на стороне опущенной ноги, там, где мы как бы растягиваем вот этот КПС, мы будем видеть у пациента боль, он нам скажет, что заболело.

00:27:33

Дистракционные тесты, в том числе, вот на спине, когда пациент лежит, или на бок его можно положить, в том числе будут вызывать болезненность в области крестцово-подвздошного сочленения.

00:27:44

Ну и вот у нашего пациента мы провели все эти тесты, и они были положительные. То есть дисфункция крестцово-подвздошного сочленения есть. Но при этом, о чем нам говорит пациент, он нам демонстрирует воспалительную боль. Ну, соответственно, что мы в первую очередь должны исключать?

00:27:58

Для нас очень важно не пропустить настоящую воспалительную боль, которая соответствует критериям ASAS. Почему? Потому что эта боль соответствует не какой-то неспецифической боли в спине, а она может соответствовать спондилоартриту, серонегативным спондилоартритам, которые должны лечиться не нами, неврологами, они должны лечиться ревматологами. На первом месте, конечно, здесь стоит анкилозирующий спондилоартрит, но и такие заболевания, как реактивный артрит, цариотический артрит, артриты, ассоциированные с воспалительными заболеваниями кишечника, все это нужно обязательно исключать. То есть пациент, который говорит, что у него болит в покое ночи, это пациент, которого нужно прогнать через критерии ASAS. Критерии воспалительной боли. Возраст начала до 40 лет, постепенное начало боли, боль уменьшается после физических упражнений, не снижается в покое, присутствует в ночное время. Если есть 4 таких признака, то мы говорим, да, боль соответствует критериям воспалительной боли.

00:28:55

Ну и что делать в такой ситуации? Конечно, в первую очередь нужно просто внимательно посмотреть на пациента и посмотреть, а нет ли каких-то внесуставных проявлений, которые бы нам говорили о том, что у пациента может быть вот этот серонегативный спондилоартрит. Надо выяснить, нет ли интезитов, воспалительных заболеваний кишечника. Спросить про псориаз, или мы его можем с вами увидеть. Это очень подозрительно, если у пациента псориаз, например, болит область КПС. Доктилиты, увеиты. Почему это важно?

00:29:23

Потому что, конечно, частота возникновения увита, псориаза, энтезита, воспалительных заболеваний кишечника или каких-то других состояний, там, лимфаденопатий, других поражений каких-то кожи, эрозии и так далее, намного выше у пациентов при наличии вот этих вот серонегативных спондилоартропатий.

00:29:48

Что еще мы будем с вами делать? Это, конечно, смотреть анализы. Иногда просто анализ нам дает очень много информации. Повышение СОЭ, повышение СРБ у пациента с болью в спине. Ну, очень подозрительно. Это больше, опять же, в пользу какой-то системной воспалительной реакции.

00:30:02

Ну и, конечно, HLA-B27, молекулярно-генетическое тестирование. Если есть возможность, есть воспалительный ритм боли, мы хотим перестраховаться. Иммуногенетический маркер, который четко нам будет говорить о том, есть ли у пациента высокие риски вот этих серонегативных спондилоартропатий. При болезни Бехтерева в 90-95% случаев мы увидим положительный тест HLA-B27. В общей популяции это 7-8%.

00:30:37

Но не только болезнь Бехтерева, но и практически все другие серонегативные спондилоартропатии, они тоже имеют очень высокий процент положительного HLA-B27. Поэтому при возможности, конечно, таких пациентов нужно тестировать.

00:30:47

Из каких-то методов обследования, ну, из самого дешевого, из самого простого, конечно, это рентген. Проблема в том, что хоть он и показывает на более поздних стадиях сакроилеит достаточно четко, то есть мы можем увидеть эрозии, мы можем увидеть единичные или множественные эрозии, расширение суставной щели, смазанность субхондрального слоя суставов, но на самых ранних стадиях мы ничего можем не увидеть. И вот здесь, конечно, есть большая проблема. Это не золотой стандарт для диагностики сакроилеита.

00:31:20

А вот золотой стандарт в отношении инструментальной диагностики, конечно, это МРТ, но обязательно нужно и лучше это все-таки прописывать для наших рентгенологов, чтобы они сделали не только в Т1, Т2, но и в режиме STIR, в режиме жироподавления, в принципе, они чаще всего это и делают. Для чего? Для того, чтобы мы с вами увидели вот эти вот белые, ну, или гиперинтенсивные участки в области субхондрального слоя, который нам будет говорить о том, что это сакроилеит. Если мы это с вами видим, конечно, это никакая не неспецифическая боль.

00:31:49

00:31:54

А если у пациента есть какой-нибудь коксид, или, например, у пациента есть энтезиты, то есть, например, ахиллобурсит, плантарный фасциит, то есть болит у него спина, и он, например, совершенно не может наступить на пятки. Ну, опять же, надо искать здесь обязательно вот эту вот связь, зависимость этого процесса от системного воспаления.

00:32:10

Поэтому проведя пациента через критерии воспалительной боли, уже врач общей практики может, по сути дела, исключить сакроилеит и направить такого пациента не к неврологу, а к ревматологу.

00:32:20

Но иногда и мы это с вами сами делаем. У нашего пациента рентгенография таза норма, МРТ, крестцово-подвздошного сочленения не было бы никакого признака сакроилеита, HLA-B27 отрицательный, СОЭ, СРБ все в норме, у пациента нет внесуставных проявлений, нет псориаза, увеита, воспалительных заболеваний кишечника, коксита, лимфаденопатий, невропатии. По сути дела, здоровый пациент. В семейном анамнезе указаний на болезнь Бехтерева тоже нет. То есть мы говорим о том, что у пациента неспецифическая боль в спине с признаками воспаления. Одно другого не исключает, нередко действительно, неспецифическая боль в спине имеет это воспаление, плюс мышечно-тонический синдром. Ну и, соответственно, с учетом того, что есть воспалительный ритм боли, мы должны с вами понимать, с учетом того, что он уже 8 месяцев страдает от этой боли, мы будем говорить о том, что мы планируем все-таки длительное назначение НПВС. Это не трехдневный, не пятидневный, не семидневный курс. Нам нужен тот препарат, у которого есть высокий противовоспалительный потенциал, нам нужен тот препарат, у которого хороший профиль безопасности, подтвержденный в исследовании, и тот препарат, который изучался, в том числе, для длительного использования. То есть не тот препарат, который только, например, можно дать на 2 недели или месяц, а который можно дать на много месяцев в том числе.

00:33:35

Потому что если есть такие исследования, это говорит о хорошем профиле безопасности. Ну вот что такому пациенту мы предложили. Предложили два препарата. Это пелубипрофен пелубио, НПВС и, естественно, с учетом его мышечно-тонического синдрома далее миорелаксант, релаприм.

00:33:55

Давайте скажу несколько слов про релаприм. Это миорелаксант, который с 2022 года у нас есть уже на нашем рынке. Циклобензаприн. Он работает на уровне ствола головного мозга и он активизирует нисходящие ингибирующие влияния на нейроны спинного мозга через систему норадреналина и серотонина. И вот на самом деле за счет этого, да, это снижает тонизирующую соматическую активность, за счет влияния на гаммы и альфа-мотонейроны, то есть мы будем видеть миорелаксирующий эффект, но за счет вот этих серотонин и норадренергических влияний у препарата в том числе есть и собственное противоболевое действие. Конечно, толперизон и тизанидин имеют совершенно другие механизмы действия, и поэтому все-таки эффективность препаратов у пациентов может различаться.

00:34:41

Релаприм, циклобензаприн – это один из самых хорошо изученных центральных миорелаксантов, он включен в европейские клинические рекомендации, он одобрен FDA

00:34:50

И перед регистрацией препарата у нас в России в том числе было проведено исследование, плацебо контролируемое, где пациентам разрешался дополнительный прием НПВС по дополнению либо к плацебо, либо к релаприму, что было показано, что в некоторые дни вот эта потребность в НПВС отличалась в 4-5 раз. Это действительно говорит о том, что мы можем в том числе на фоне релаприма снижать потребность в НПВС.

00:35:12

Сравнивался ли релоприм с другими миорелаксантами? Да, он сравнивался с толперизоном и уже на четвертый день терапии у циклобензаприна были более выражены противоболевые эффекты у пациента с болями в спине.

00:35:34

И то же самое было показано и в отношении тизанидина. Действительно, циклобензаприн может быть более эффективным в отношении боли за счет вот этих нисходящих серотонин-норадренергических влияний.

00:35:48

Касательно удобства приема, здесь тоже есть преимущество. Все-таки тизанидин – это препарат, который может вызывать повышение печеночных ферментов, он может провоцировать гипотензию, он очень плохо сочетается с гипотензивной терапией, у него есть синдром отмены, и очень сложно титровать дозировку, нужно ее подбирать. На релоприме таких проблем нет, он прекрасно сочетается с любой гипотензивной терапией.

00:36:11

Обычно мы используем трехкратно, по 5 мг, 3 раза в день, можно дозу нарастить до 10 мг, 3 раза в день, курс лечения стандартный, это 3 недели.

00:36:25

Ну и, как я уже сказала, препарат, который мы выбрали в качестве НПВС – это пелубио пелубипрофен, который является неселективным НПВС, но обладает в четыре раза большим сродством к ЦОГ-2. И Александр Сергеевич уже более подробно про это расскажет.

00:36:41

Я лишь с клинической точки зрения скажу, что этот препарат, пелубио пелубипрофен, сравнивался с другими препаратами, в частности с ациклофенаком, у них индекс селективности примерно одинаковый. Была показана сопоставимая эффективность, но в отношении побочных эффектов преимущество было у пелубио как в отношении общего количества побочных эффектов, так и нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

00:37:04

Пелубиопрофен, пелубио сравнивался в том числе и с диклофенаком, препаратом, с которым мы чаще всего сравниваем НПВС. Здесь также была абсолютно сопоставимая эффективность. Это были пациенты с остеоартрозом коленного сустава.

00:37:17

И при ревматоидном артрите пелубиопрофен сравнивался с одним из самых селективных НПВС целекоксибом. И здесь тоже были показаны абсолютно сопоставимые эффекты при одинаковом профиле безопасности.

00:37:30

Как я уже сказала, мы метили на длительный прием НПВС у пациента. И, конечно, исследования длительные для нас дают очень большой пласт информации в отношении безопасности. 12-месячное исследование, пациенты принимали пелубипрофен. Мы видим, что процент побочных эффектов был очень низкий, они в основном были недолгосрочными, приходящими, и не было пациентов, которые выбывали из исследований из-за каких-то выраженных, несовместимых с терапией побочных эффектов.

00:38:00

30 мг 3 раза в сутки. Используем препарат внутрь после еды. У него 3 показания. Остеоартроз, ревматоидный артрит и боль в спине. То есть наш пациент прекрасно подходит под прием пелубио.

00:38:11

Ну вот такая комбинация релоприм плюс пелубио. Трехкратный прием для одного и другого препарата позволяет повысить комплаентность. Потому что если уж ты пьешь один препарат, то ты принимаешь и другой препарат.

00:38:23

Ну и соответственно у нашего пациента достаточно быстро мы получили позитивный эффект в отношении боли. Уважаемые коллеги, на этом я завершаю свою часть и передаю слово Александру Сергеевичу.

00:38:37

Наталья Владимировна, я вас услышал. Вы сказали, что вам нужна молекула НПВП, обладающая высокой противовоспалительной активностью в сравнении с другими существующими. И в то же время та, которая при длительном применении достаточно хорошей переносимостью, безопасностью. Ну, все. Наша задача фармакологов какая? Отвечать на ваши медицинские запросы. Как создаются современные лекарственные препараты? Время случайных находок прошло. Мы используем рациональный дизайн лекарственных препаратов.

00:39:18

Где впервые мы видим эту новую молекулу? Как думаете, где впервые? Мы впервые её видим на экране монитора. Поэтому исследование сейчас, первый цикл, это исследование in silico. In silico значит, да, с помощью компьютерных программ. Модели компьютерного конструирования, докинга. Что это такое? Мы с вами знаем мишень. Мы знаем, что мишень у нас циклооксигеназа 2. Мы знаем вторую изоформу. И вот с помощью моделирования мы собираем такую молекулу, которая была бы и избирательней немного по отношению к ЦОГ-2. И в то же время баланс ее риска, геморрагического риска и кардиоваскулярного был уравновешен. Ну и вот именно так мы и получаем новую молекулу. Ну, а говоря проще, для того, чтобы получить препарат высокоэффективный, с хорошей переносимостью, нужно подобрать три ключа. Вот они перед вами на слайде перечислены. И вы хорошо их знаете. Первый ключ называется фармакодинамика. Фармакодинамика, то есть свойства, эффекты, которые задаются активным молекулам, действующим веществом. Чтобы быть эффективным, действующее начало препарата должно перебрать, найти и прочно связаться со своей мишенью действия. Скажи мне, кто твоя мишень, и я скажу, какой это лекарственный препарат. И очевидно, что мишень у НПВП, это вот те самые изоформы циклооксигеназы. Баланс нужно соблюсти. Что такое фармакокинетика? Фармакокинетика это путь, который проходит лекарственное вещество в организме. Описывается в терминах. Сасан, распределение, метаболизм и выведение. Фармакокинетика может как усиливать положительные свойства препарата. Например, концентрировать активную молекулу в месте действия. В нашем случае это очаг воспаления. А может и наоборот нивелировать те положительные свойства, которые есть в действующем начале. Ну, например, проявлять побочные эффекты, гепатотоксичность, ототоксичность, нефротоксичность. Что это такое? Это не что иное, как off-target эффекты. То есть мимо нашей мишени. Вот задача фармакокинетики, именно подводить активную молекулу к её мишеням. То есть мы задаем фармакодинамику, управляем фармакокинетикой. Вот мы уже все это знаем. Ну и, конечно же, лекарственная форма. Куда без нее.

00:41:56

Пелубио препарат, действующее начало пелубипрофен. Давайте сначала назовем его дифференцирующее свойство, что его отличает от других молекул. У него двойной механизм действия противовоспалительного. Отсюда его и выражены противовоспалительные свойства. Помимо того, что он блокирует циклооксигеназу-2. Общий класс эффект для всех НПВП. Он еще ингибирует, внимание, киназу ингибитора каппа-B. Все, спокойно. Я обязательно не только расскажу, но и покажу. Мы с вами увидим, как это происходит. Постараюсь визуализировать. Конечно же, не в моей специальности. В фармакологии важно визуализировать. Я не спрашиваю вас, какие у вас студенческие воспоминания связаны со словом фармакология. Я знаю этот ответ. Ну вот постараюсь хотя бы частично сегодня реабилитироваться, сдвинуть эту парадигму. Поэтому смотрите, мы с вами увидим сегодня и молекулы НПВП. И молекулу ту, на которую влияет двойной механизм действия. Ну что мы еще знаем про пелубипрофен, действующее начало препарата пелубио? Ну, потому что он частично селективный, ЦОГ-2 ингибитор, это здорово. Вот оно и соблюдение баланса. Уравновешивание рисков. Он обладает тем самым профилем безопасности. Ну и фармакокинетика его благоприятная. Максимальное анальгетическое действие достигается к 30 минуте. Что подтверждается данными о быстром ингибировании ЦОГ-2. И снижении концентрации простагландина. Об этом тоже поговорим. Каким же образом это происходит.

00:43:40

И где можно увидеть в инструкции по медицинскому применению те самые важные слова.

Ну, начинаем мы с чего? Начинаем мы с молекулы. Известно, что большинство НПВП обладают кислотными свойствами. Здорово. Ну, что у меня в руках сейчас? А у меня в руках, ну, не знаю. Вернее, я знаю, что с собой всегда носят неврологи, терапевты. Но я как фармаколог не могу обойтись без этого важного инструмента. Это ручка с колпачком. С помощью ручки с колпачком можно половину фармакологии рассказать. Вот в данном случае у меня в руках молекула НПВП кислотного свойства. Ну что сейчас происходит? Сейчас кислота она какая? Незаряженная, недиссоциированная молекула НПВП. Именно в таком виде НПВП и может проходить через мембрану. И находить там внутри клетки свою мишень. Мы с вами знаем, что циклооксигеназа это же внутриклеточный фермент. Поэтому пока не проникнет НПВП через мембрану. Те самые барьеры образованы бесслойными липидными мембранами. Не может быть проявления его свойств. Это активная форма кислотная. А что происходит при диссоциации? При диссоциации это уже заряженная, отрицательно заряженная форма. Она не проникает через мембрану и соответственно неактивна. Зная это, о чем мы должны с вами вспомнить?

00:45:17

Что в условиях воспаления способность НПВП проникать в клетки повышается. Конечно же, потому что в условиях воспаления, когда происходит закисление, доля активных молекул пелубипрафена возрастает. И соответственно в этом ее избирательность действия на очаг воспаления и в меньшей степени затрагивает влияние активность клеток не затронутых воспалением. Вот отсюда и избирательность. Неионизированные, незаряженные молекулы НПВП, им легче проникать в клетки именно в очаге воспаления. Нет здесь никаких чудес. Это в чистом виде законы фармакологии.

00:45:57

Как в этом убедиться? Нет, ничего проще. Заходим с вами, вот мы с вами видим DRUGBANK. Это банк, который содержит сведения о всех важных лекарственных веществах. И вы можете всегда зайти туда, он виден. Мы набираем с вами пелубипрофен. И видим, что для него ПКА составляет 4,11. Что это значит? Если ПКА меньше 7, значит это кислотные свойства. А что такое ПКА? Это значение pH, при котором 50% молекул НПВП находятся в активном виде. Способны проникать через мембрану и связываться со своей мишенью. А 50%, то есть оставшаяся половинка, находится не в активном. Меньше 7. И значит, безусловно, в очаге воспаления, там, где есть закисление, будет иметь преимущество молекула НПВП кислотного свойства, такая, как пелубипрофен.

00:46:55

Но это общий для НПВП класс эффект. А теперь в чём же особенность? Дело в том, что у пелубипрофена 2 мишени действия. Давайте разберёмся с вами, как он ведёт себя по отношению к ЦОГ-1 и к ЦОГ-2. Да, у него по отношению к ЦОГ-2 в 4 раза выше активность по сравнению с ЦОГ-1. А как это можно увидеть?

00:47:22

Я вам обещал и сейчас это покажу. А для этого достаточно чуть более внимательно рассмотреть химическую структуру, химические формулы хорошо знакомых нам с вами НПВП. Я знаю, что интересы к химическим формулам нам с вами сначала на химии отбили, потом на биохимии, да и фармакологи приложили. Но поверьте, так важно внимательно рассматривать химическую формулу. Что такое химическая формула? Мне кажется, что это не что иное, как голая правда о нем. Потому что все, что он может, здесь указано в химической формуле. И я вам сейчас это докажу. Ну что ж, внимание, давайте смотрим. Вот что у меня здесь. Вот это активный центр ЦОГ-1. А это активный центр ЦОГ-2. Видите? Вот они похожи. Чем же они отличаются? Сейчас вы увидите, чем они отличаются. Внимание. Итак, запоминаем. ЦОГ-1. Это ЦОГ-2. Смотрите внимательно. Они отличаются диаметром. Входным отверстием в этот активный центр. ЦОГ-1 более узкий вход. Видите, здесь монетка. Да, монетка значительно меньше. ЦОГ-1. А это ЦОГ-2. Вход в ЦОГ-2 значительно шире. А теперь посмотрим на нашу химическую формулу. Здесь в центре слайда указаны селективные, высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2. Что для них характерно для химической формы? Посмотрите внимательно. Она развернутая, такая разветвленная. Соответственно, они могут проникать в ЦОГ-2, потому что вход там значительно шире. И путь им заказан в ЦОГ-1. Неселективные, полностью неселективные НПВП, такие как ибупрофен, напроксен. Посмотрите, молекула небольшая, вытянутая. И в полной мере доступны и ЦОГ-1 и ЦОГ-2. А что же пелубипрофен? Пелубипрофен, как мы с вами и говорили, золотая серединка. У него молекула, да, разветвлена. Не так сильно, как у селективных ингибиторов ЦОГ-2. И в то же время она не такая простая. Не такая линейная, как у неселективных НПВП. И благодаря этому пелубипрофен ингибирует два изофермента, преимущественно экспрессию ЦОГ-2. И все это можно увидеть невооруженным глазом, внимательно рассматривая химические формулы.

00:49:55

Ну что ж, этот индекс селективности 1 к 4 обеспечивает баланс безопасности. Об этом Наталья Владимировна тоже сказала.

00:50:03

Вот замечательное графическое представление важности сбалансировать профиль безопасности, то есть геморрагический риск и кардиоваскулярный риск, который как раз характерен для высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, потому что они перестают контролировать тромбоциты, там же в тромбоцитах ЦОГ-1, они оставляют тромбоциты без контроля, фармакологического контроля. И у пациентов с исходно высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, конечно же, это небезопасно. Но мы с вами должны сегодня рассмотреть и вторую мишень действия.

00:50:40

Мы с вами помним, пелубипрофен обладает высоким противовоспалительным потенциалом. За счет чего? За счет того, что у него есть две мишени. И вот перед вами та самая вторая мишень. Называется она просто NF-каппа-B. Нет, ничего проще ее расшифровать. N-нуклеарный, F-фактор. Ну, а каппа-B это его имя, потому что нуклеарных факторов, а называются они по-научному ядерные факторы транскрипции, это огромное семейство белков, самое распространенное в нашем организме, в нашей клетке. Их порядка двух тысяч. А что они делают ядерные факторы транскрипции? Само название подсказывает. Их место работы, их место действия в ядре. А что такое ядро? Ядро это пульт управления, в котором есть 20 тысяч тумблеров. Это 20 тысяч генов, активность которых можно повысить экспрессию гена, либо наоборот снизить. Так вот ядерные факторы транскрипции, такие как NF каппа-B, умеют из 20 тысяч выбирать те, которые определяют характер клеточного ответа. Вот он, он меня. Вы думаете, вот он не случайно здесь, NF каппа-B. Он состоит, как обычно, из двух субъединиц. Вот примерами таких факторов транскрипции являются гормоны, да, стероидные, рецепторы стероидных гормонов, рецепторы витамина D3, рецепторы ретиноевой кислоты. Они примерно так же все устроены. Так вот NF каппа-B, его задача найти и активировать гены воспаления. Какие это? Мы хорошо их знаем. Это те, которые отвечают за продукцию интерлейкина. 1, 6, 8. Фактор некроза опухоли, молекулы межклеточной адгезии. Вот он умеет находить. Но пока он находится в цитоплазме, этот NF каппа-B, он безопасен. Почему это он находится в цитоплазме?

00:52:36

00:52:38

А потому что здесь он связан с ингибитором каппа-B. Вот этот комплекс. Пока существует комплекс, нет инициации воспалительного ответа. А как она происходит? Ну, для этого нужно поменять хватку, да? Ослабить хватку. Ингибитор каппа-B. Мы должны изменить его, по-научному говоря, конформацию. За счет фосфорилирования. Фосфорилирует ингибитор каппа-B, конечно же, вот та самая киназа. Ингибитор каппа-B, что делает пелубипрофен? А мы с вами знаем, пелубипрофен, он ингибирует киназа, ингибитор каппа-B и тем самым обладает выраженным противовоспалительным, дополнительным противовоспалительным свойством по отношению к его коллегам. Другим молекулам НПВП.

00:53:28

Это двойной механизм действия. Пелубипрофен определяет его высокую активность при остром хроническом воспалении.

00:53:34

Это было доказано, естественно, сначала на доклиническом уровне. Помните сначала исследование инсилика с использованием компьютерных моделей. Дальше исследование инвитро. Следующий этап исследования инвитера доклинический на экспериментальных животных. На моделях острого воспаления, то есть там где преобладают механизмы альтерации отеков, работает пилоборфин в 2,5, 2-5 раз более выражено по сравнению с другими НПВП.

00:54:03

И на модели хронического воспаления, когда оцениваются показатели, такие как пролиферация, фиброз, образование гранулем при подкожном введении ксеноматериалов или индукция аутоиммунных процессов. И здесь от 2 до 10 раз более выражено противовоспалительное действие именно за счет двойного свойства противовоспалительных эффектов.

00:54:25

Ну что ж, а теперь к фармакокинетике. В каком случае достижение максимальных плазменных концентраций отражает скорость наступления эффекта? Мы с вами знаем, что нередко представителям препаратов и инструкций мы это видим. Часто оперируют тем, что вот как мы быстро достигаем тех самых максимальных плазменных концентраций. То есть, то самого Т-макс. Т-макс у них короткий. Значит ли, что и скорость наступления эффекта такая же? Нет. Когда место действия лекарственного вещества сосудистое русло, то тогда Т-макс хорошо коррелирует со временем наступления фармакологического действия. То есть мы определяем концентрацию плазмы крови. Именно там и работают такие, как прямые антикоагулянты, антиагреганты. И тогда Т-макс в полной мере отражает скорость наступления фармакологического действия. Но для НПВП время наступления фармакологического действия определяется его накоплением в месте действия. То есть в очаге воспаления. Помните? Та самая фармакокинетика. И здесь, конечно, не совпадают эти значения. Влияние пелубипрофена на активность ЦОГ-2 и уровень простагландина Е2 проявляется уже через 10 минут. Да, вот это как раз уже эффекты. И об этом свидетельствует экспериментальные данные. В то время как Т-макс для пелубипрофена составляет 3 часа. Несовместимые. Нет корреляции. Почему? Мы сейчас ответим на этот вопрос. Ну для нас-то с вами важен эффект. Правда ведь? Давайте внимательно посмотрим.

00:55:59

Вот они данные, подтверждающие, что пелубипрофен, действующее начало препарата пелубио, обладает быстрым и выраженным началом действия до 30 минут. То, чего мы и ждем от НПВП. Быстрого выраженного противовоспалительного действия.

00:56:16

Что отражает период полувыведения? Еще один важный фармакокинетический параметр. Период полувыведения это время, за которое вдвое снижается концентрация в плазме крови лекарственного вещества. Если объем распределения препарата ограничен сосудистым руслом, то тогда период полувыведения полностью отражает содержание его в организме. А если лекарственное вещество легко выходит из сосудистого русла, накапливается в месте действия, то чего мы и ждем от НПВП, то у него уже большой объем распределения. А плазменный период полувыведения не отражает его остаточное содержание.

00:56:54

Ну что ж, теперь осталось только сравнить тот самый объем распределения у различных НПВП. Мы с вами видим пелубипрофен, фексофенадин. Да, они умеют выходить из сосудистого русла и накапливаться. Верно. Ну, а НПВП, быстро, тех у которых период значительно меньше, ну, у них и соответствующие несовпадения.

00:57:17

Ну, что ж, в заключении, конечно же, я хочу сказать, что препарат пелубио представлен был перед экспертами для оценки его свойств. Вот он, совет экспертов, он состоялся в конце 2024 года под председательством доктора медицинских наук, профессора, корреспондента Российской Академии Наук, Лила Александра Михайловича. Посмотрите, хорошо знакомые нам с вами эксперты. Это неврологи, ведущие, ревматологи, терапевты самых известных научно-образовательных медицинских учреждений. Ну и вот какой вывод был сделан?

00:57:56

Какая резолюция экспертов? Она подтвердила то, о чем мы говорим. Что профиль безопасности НПВП определяется во многом соотношением их селективности. По отношению к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и у пелубипрофена. Вот то самое оптимальное соотношение тот самый баланс между геморрагическим риском и кардиоваскулярным риском.

00:58:22

Ну да, безусловно. Ну, пациент берет в руки не навеску пелубипрофена, правда ведь, берет в руки таблетку. Эта таблетка имеет торговое название, поэтому мы об этом говорим, пелубио в двух формах, дозировка 30 мг, 3 раза в сутки. Ну, а показания и клинические свойства, конечно же, Наталья Владимировна уже об этом сказала. Спасибо вам за внимание.

00:58:53

И мы, наверное, готовы ответить на ваши вопросы. Да, Наталья Владимировна?

Давайте я зачитаю. Здесь есть два первых вопроса для меня и один внизу. Александр Сергеевич, он для вас. Вы пока можете свой вопрос посмотреть. Если в анамнезе язвы ЖКТ показан ли длительный прием НПВС? Есть пациенты, которым необходимо более 21 дня принимать НПВС. Да, коллеги, если у пациента есть язвенный анамнез желудочно-кишечного тракта, это пациент высокого риска, как мы уже сказали, в этой ситуации прием НПВС возможен. Как мы уже сегодня говорили, нужно максимально сократить эту длительность приема, но конечно мы пойдем по необходимости. Как мы можем перестраховаться? Мы идем в сторону селективности, это будет селективный НПВС, обязательное назначение ингибитора протонного насоса. Как мы можем сократить длительность НПВС? Это добавить какие-то аргументаторы НПВС, то есть мы можем добавить миорелаксант, он будет усиливать действие НПВС, мы можем добавить витамины группы В. Ну и в том числе есть стратегия, которая позволяет уменьшать дозировки НПВС с помощью добавления к НПВС парацетамола, у которого, соответственно, нет тех рисков ЖКТ-осложнений, которые есть у нестероидных противовоспалительных препаратов. Плюс что еще, что повышает риск? Например, курение. Если пациент с язвенным анамнезом, хотя бы на время приема НПВС надо пациенту сказать, чтобы он не курил. И, конечно, обязательно такому пациенту эрадикация H.pylori в случае ее выявления, то есть тестирование на H.pylori таким пациентам обязательно. Ну вот если, например, мы сделаем эту эрадикацию, то, конечно, риски будут снижаться. То есть мы идем в такой ситуации на минимально возможные курсы. Но я с вами совершенно согласна, выхода нет, мы будем, конечно, назначать. Но селективный НПВС. Следующий вопрос. Наталья Владимировна, спасибо за интересную лекцию. Уважаемые коллеги, спасибо за отзывы, очень приятно. Пациенты часто приходят с хроническими формами боли. Вы используете какие-то опросники для пациентов до приема? Какие еще вопросы можно задать для определения диагностики давности боли? Ну, касательно диагностики давности боли, это просто сбор анамнеза. Я думаю, что наши пациенты, они нам четко скажут, сколько у них болит. Для нас просто важен факт хронической боли. Больше трех месяцев – это уже хроническая боль. Но если у пациента болит годами, для нас уже это не так принципиально. Это год, два или три – это уже боль, которой будет очень сложно лечиться. Касательно опросников. До начала лечения, на мой взгляд, самое главное, что нужно делать у пациентов с хронической болью, помнить факт центральной сенситизации, это первое, что НПВС – это недостаточная терапия, она обязательна, но недостаточна, и обязательно выявление, например, с помощью опросников или клинического интервью таких факторов хронизации, которые нам будут мешать лечить эту боль. Это депрессия, это тревога и, конечно, это нарушение сна. Для выявления депрессии и тревоги можно использовать так называемые скрининговые два вопроса. Они существуют и как для депрессии, так и для тревоги. Можно использовать шкалу ХАЦ, можно просто быстро задать вопросы по критериям депрессии, по критериям тревоги, чтобы диагностировать эти состояния. Потому что если у пациента есть психоэмоциональные расстройства, то просто назначение НПВС не вылечит пациента, просто не вылечит, потому что хроническая боль будет постоянно поддерживать центральную синтетизацию на фоне вот этих психоэмоциональных расстройств. Ну и, коллеги, надо помнить о том, что если пациент плохо спит, его антиноцептивные системы, серотониновая, норадреналиновая, пиоидная система, они не работают в полноценной мере, потому что именно ночью запускаются максимальные вот эти антиноцептивные наши функции. Наш пациент должен с болью обязательно спать. Поэтому если не спит, это можно, в общем-то, опять же, не с помощью опросников, а просто с помощью вопроса задать, как пациент спит. Надо пациента заставить обязательно спать. Так, Александр Сергеевич, ваш вопрос.

Да, я воспользовался своим электронным инструментом, когда речь идет о нежелательных лекарственных взаимодействиях, их же всех не запомнить. Я всегда пользуюсь своим электронным помощником и вам всем тоже советую, так называемый контроллер нежелательных лекарственных взаимодействий. Разные есть источники. Вот мой любимый это RX-лист. Вел туда название. Ну, единственное, нужно на английском языке вводить. МНН. Соответственно, пелубипрофен. Вел метформин. И ситоглобилиптин. Это вот те самые компоненты препарата Форсиглекс, о котором спрашивают. И я не нашел в таких опасных, нежелательных взаимодействий вот этой комбинации. Поэтому, что касается пелубипрофена, то нет необходимости мониторировать и оценивать концентрацию препаратов антигипергликемических вот этого ряда. Так что вот такой ответ. Всегда и вам всем советую пользоваться нашими помощниками.

RX-лист это приложение у вас?

Да, да, да. Это FDA разработал. И, соответственно, там в чем ограничение? Нужно вводить на английском языке. И там учитываются только те молекулы, которые присутствуют на американском рынке. Ну вот, так что мы проверили и сказали, да, особых здесь нет опасности, по крайней мере.

У нас дискуссия возникла. Иногда они даже не помнят, это вот к вопросу о пациентах, которые длительное время принимают, когда эта боль началась у них и сколько они уже бесконтрольно принимают НПВС. Да, я совершенно с вами согласна, но для нас не принципиально это уже. То есть хроническая боль многолетняя, что 3 года, что 2, что 5, что 10, в принципе, будет лечиться для нас одинаково. И коллега пишет, был опыт назначения пелубипрофена. Почти у всех пожилых пациентов резкое снижение артериального давления. Вы знаете, это интересное наблюдение, потому что я, наверное, к счастью, такого не встречала. И, в общем-то, это такой неожидаемый какой-то побочный...

Здесь, конечно, нужно уточнять. Безусловно пациенты уже принимали антигипертензивные препараты. Наверняка это были ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Такие как ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина. Вот там действительно нежелательное взаимодействие с НПВП не только пелубипрофена. Оно известно и хорошо описано. Поэтому в этом случае, если есть необходимость длительного применения НПВП, просто нужно избегать вот той самой комбинации. Снижали дозировку, все решилось. Да, вот тоже вариант. Но у нас же здесь трехкратный прием, он существенно уменьшает колебания, среднесуточные колебания концентрации в плазме крови. И безусловно, это такой хороший сигнал.

Спасибо за ответ, Александр Сергеевич. Коллеги, если вопросов к нам больше нет, мы благодарим вас за внимание. Спасибо, что вы сегодня вечером были с нами. Спасибо огромное за ваши вопросы. Александр Сергеевич, спасибо за то, что сегодня были вместе со мной.

Спасибо за приглашение, Наталья Владимировна. Спасибо.

Фармакологическими совершенно потрясающими...

Теории и практики, мы так назовем их. Спасибо большое. До свидания, до свидания, уважаемые коллеги.

Всего доброго.