Возможности применения фебуксостата у пациентов с тяжёлой ХБП

Спасибо огромнейшее. Рад всех приветствовать на сегодняшнем, уже ставшем, по сути, традиционном вебинаре. Сегодня мы поговорим о хронической болезни почек. Тяжелой клинически значимой хронической болезни почек. И порассуждаем о том, в принципе, есть ли у нас какие-то возможности справиться с данной ситуацией у пациентов применяя уродснижающие препараты, в частности фебуксостат, и глобально следует ли опускать руки, если мы с таким пациентом сталкиваемся. Ну, к счастью, вот, например, у нас в клинике мы не часто встречаем пациентов с необходимостью проведения гемодиализа или с терминальной стадией ХБП. Чаще они все-таки обращаются к нефрологу, но, тем не менее, и такие пациенты у нас бывают, потому что если говорить о пациентах с хронической болезнью почек третьей-четвертой стадии, то, как я буду показывать дальше, их, наверное, не меньше, чем пациентов с нормальной функцией почек. Каждый раз необходимо решать конкретную клиническую задачу применительно к таким пациентам, учитывая и сложности с подбором терапии, и, соответственно, с в целом тяжелым коморбидном фоном, который, как правило, сопутствует этим больным.

00:01:13

Ну и если мы посмотрим в принципе классификацию хронической болезни почек, вот подумайте, когда пациент будет жаловаться на что-то, когда вы обратите внимание, что у него серый цвет лица, что у него признаки анемии, откуда-то непонятно взявшийся, что он говорит, что у него слабость, усталость. Ну, наверное, когда уже цифры креатинина того же и скорость клубочковой фильтрации будут далеко за порог 30 мл в минуту, а, скорее всего, ещё меньше. А если мы встречаем пациента с умеренными нарушениями функции почек, то, как правило, мы либо игнорируем этот факт, либо ждём, пока она ухудшится настолько, чтобы направить его к нефрологу. Вот если мы говорим о том, что в принципе ревматологов у нас в стране от полутора до двух тысяч человек, согласитесь, это просто катастрофически недостаточное количество, если только пациентов с подагрой у нас два миллиона, на них ревматологов не хватит, я не говорю о не менее тяжелых заболеваниях, как склеродермия, системная красная волчанка, в целом васкулиты, системные заболевания, ревматоидный артрит, спондилоартриты. Иными словами, совершенно понятно, что здесь есть определенные проблемы, но если мы говорим о необходимости лечения пациентов с хронической болезнью почек так таковой и с заболеваниями почек в целом, то таких пациентов как минимум не меньше, а нефрологов еще меньше. И, как правило, они сидят в центрах гемодиализа, и если к ним приходит пациент, с начальными стадиями ХБП, они, в общем-то, собственно говоря, не поймут, а что он тут делает. Ибо на сегодняшний день всю помощь, квалифицированную, соответственно, помощь должны оказывать врачи общей практики до того момента, пока они просто не справятся с ситуацией. Итак, к нефрологу вы отправите пациента, когда ему нужен будет либо перитериальный, либо гемодиализ, трансплантация почки, либо, по крайней мере, увидите клинические проявления ХБП. А не поздно ли это?

00:03:28

И вот здесь возникает вопрос, а может ли, в принципе, пациент дожить до терминальной почечной недостаточности? Если посмотреть два основных исхода у этих пациентов, то это первое – прогрессирование хронической болезни почек, включая развитие именно необходимости уже проведения диализной терапии или трансплантации почки, и развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Мы знаем, что на первых местах по частоте по тяжести, по связи, по ассоциации с сердечно-сосудистыми катастрофами являются снижение скорости клубочковой фильтрации и в принципе в целом почечная недостаточность. Итак, значит либо первая причина, либо вторая. И вот в Medicare мы знаем, что на протяжении нескольких десятилетий в Соединенных Штатах Америки наиболее незащищённым гражданам оказывается бесплатная помощь. И вот смотрели несколько десятилетий назад, что будет с ними спустя энное количество лет, в зависимости от того, есть у них диагноз хронической болезни почек или нет. Во-первых, смертность всего лишь в конце двухлетнего периода составляла от 30 до 32%. Это были пациенты, конечно, старше 65 лет, но напомню, что это тот возраст, в который выжившие в нашей стране в принципе отправляются на пенсию, по крайней мере, мужчины. У этих пациентов было в 5 раз больше шансов умереть, чем достичь терминальной почечной недостаточности, в 5 раз меньше. Развивалась терминальная почечная недостаточность, чем они погибали от других причин, а, соответственно, смертность у пациентов без хронической болезни почек составляла от 10 до 16 процентов, и вероятность смерти была примерно в 49-128 раз выше, чем вероятность развития терминальной почечной недостаточности. Итак, мы их не встречаем не только потому, что они оседают у нефрологов, а потому что они не доживают до этого состояния именно исходя из наличия у них предшествующих, менее тяжелых стадий ХБП.

00:05:38

И вот расклад, некий карточный расклад. Вот сейчас достаточно модно стало, как, помните, в конце 80-х, в начале 90-х, когда что-то меняется, прибегать к услугам различных экстрасенсов, провидцев и так далее, когда что-то где-то не ладится в мире, в стране, это становится более актуальным. И вот карты Таро, сейчас тоже опять, наверное, некий ренессанс расклад на ситуацию. Вот тут пять карт, они все плохие, вот эти карты. Что есть, что изменится, не изменится, итог. Вот то же самое, вот все пять карт – это пациенты с, соответственно, почечной недостаточностью. И если мы посмотрим стандартизированную по возрасту смертность от любых причин сердечно-сосудистых событий госпитализации в зависимости от скорости клубочковой фильтрации, то есть вот эти основные причины, которые ухудшают качество и уменьшают продолжительность жизни пациентов, мы видим, что это даже не линейная, а по такой крутой экспоненте в геометрической прогрессии развивается. Если мы видим скорость клубочковой фильтрации больше 60, это циферка, она несущественно выше, если мы говорим о сердечно-сосудистых катастрофах, ну как несущественно, всего лишь в 12 с не больших раза, то при, соответственно, терминальной почечной недостаточности она близка к 40, то есть в 40 раз выше, чем у человека, у которого почки работают хорошо.

00:07:10

Если мы все-таки пройдем путь до конца. Вот посмотрели в большой крупной выборке более миллиона человек, скорректированный коэффициент риска смерти от любых причин сердечно-сосудистых событий, госпитализации среди амбулаторных взрослых. И вот циферки мы уже с вами некоторые озвучивали. Здесь мы говорим, а вот карта жив, мёртв. Больше, если карта где жив, то, наверное, больше шансов вытащить такую карту, а если где мёртв, наоборот. Так вот, независимая и градуированная связь между сниженной оценочной скоростью клубочковой фильтрации и риском смерти, сердечно-сосудистых событий и госпитализацией в большой вот этой огромной популяции показала ту же практически линейную зависимость в связи с большей или меньшей утратой функции почек. Мы даже не говорим о смертности. Всего лишь госпитализация в три раза чаще у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а смерть в шесть раз чаще. Всего лишь за два года наблюдения.

00:08:12

Ну и, соответственно, если мы говорим о циферках именно смертности, связанных с конкретной стадией хронической болезни почек, то при ХБП 2, 3 и 4 и заместительной почечной терапии она будет составлять, соответственно, чуть больше процента 19%, 24 и 45%. Иными словами, чем тяжелее почечная недостаточность, тем быстрее погиб. Значит, единственный момент— это попытаться предотвратить ее прогрессию. В принципе, желательно и развитие в целом, но уж коли она есть, то, тем не менее, замедлить ее развитие и попытаться тем самым глобально продлить жизнь человека.

00:09:03

Если мы посмотрим, какие же факторы, помимо традиционных, к которым мы привыкли, то повышение давления, атеросклероз, возраст, есть у нас, как у ревматологов. И это, прежде всего, будут наши пациенты с подагрой, с гиперурикемией, исходя из повышенного уровня мочевой кислоты. И вот опять же мы видим стадии хронической болезни почек в зависимости от того, какая мочевая кислота у пациента. Мы видим, что даже минимальное повышение, что казалось бы, по сути, еще нормативных значений в районе 300 микромоль на литр уже являют собой некую следующую ступеньку, повышающую риск развития хронической болезни почек, когда мы можем говорить о необходимости курации этих пациентов, исходя из данной патологии, то есть при ХБП-3 или снижении скорости клубочковой фильтрации меньше, соответственно, 60 микромоль на литр.

00:10:04

Вот если уж мы упомянули, что совершенно логично подагру и гиперурикемию, то они с ХБП идут рука об руку. Это знаете, как в Мексике есть день смерти, когда все наряжаются в мертвецов, танцуют, а по поверью, даже в свое время выкапывали покойников и их наряжали и с ними танцевали. Итак, вот эти два монстра, по сути, подагра и хроническая болезнь почек, они неразлучны и, к сожалению, так как и то и другое является собой фактором риска общей сердечно-сосудистой смертности, неразлучны с точки зрения неблагоприятного прогноза. Эти два покойника, по сути, которые идут рука об руку. Посмотрели в двух промежутках времени изменилось ли что-то или нет с точки зрения связи заболеваний почек с подагрой как таковой. Нет, она была линейной, как в отношении гиперурикемии, как и, собственно, подагры. Соответственно, чем больше была выражена хроническая болезнь почек, либо исходя из наличия скорости клубочковой фильтрации, либо выраженности альбуминурии тем выше была доля пациентов с гиперурикемией и подагрой. Причем с гиперурикемией она даже была больше, достигая 75% по тяжести своей ассоциации, исходя из полученных данных. При подагре порядка 30%. То есть, соответственно, прогрессия ХБП, напротив, если мы говорили исходно о том, что гиперурикемия – фактор риска, соответственно, ХБП, то здесь мы видим, что можно говорить об обратной ассоциации. То есть если у пациента есть хроническая болезнь почек, то рано или поздно будет как минимум с 75-процентной вероятностью гиперурикемия и с 30-процентной вероятностью, если мы говорим о близких к терминальной или терминальной стадии хронической болезни почек, подагра. То есть каждый третий пациент с необходимостью проведения гемодиализа или трансплантации почек, это пациент, который придет к ревматологу и скажет, как мне лечить подагру.

00:12:24

Посмотрели вот эти кривые. Ничего глобально не изменилось. Около 30% лиц с ХБП сообщили о наличии подагры, как я уже говорил. Это десятикратно больше по распространенности с остальными участниками, даже с меньшей ХБП. Такие колоссальные различия. И эта связь сохранялась даже после коррекции на все соответствующие факторы риска, которые могут приводить к ХБП.

00:12:53

Есть несколько моделей, которые изучили с точки зрения понимания ретроспективного анализа, какие же факторы, помимо, соответственно, подагры могут влиять. И оказалось, что, собственно, подагра самый мощный фактор и есть. Ни возраст. Да, конечно, чем старше был пациент, тем риск этот был больше. Мы видим, что в больше 85 лет он составил больше 2 в отношении к пожилым пациентам. Это индексы мультиморбидности, индекс Чарльза-Романа, рассчитанный совершенно по разным принципам, тем не менее в разных моделях он все равно работал, мы видим этот риск порядка трех, но при подагре он был три с десятыми. То есть, собственно говоря, подагра, она не уступала по силе негативного влияния на ХВП всем остальным коморбидным заболеваниям вместе взятым, которые рассчитываются, это несколько десятков заболеваний по данной шкале, по-моему, около 20.

00:13:56

Подагра и ХБП касательно отдельных групп. Ну вот хорошо, мы берем всю популяцию, вот эти полтора с лишним миллиона человек, но их поделили на группы в зависимости от сопутствующих болезней. Ну, у кого-то есть повышенное давление, значит, повышенное давление будет перевешивать, возможно, подагру, и она не будет иметь такого веса. И сравнивали, соответственно, есть или нет. Ничего не поменялось. Связь подагры с развитием ХБП, естественно, увеличилась при наличии гипертонической болезни, сахарного диабета, ишемической болезни сердца. Тем не менее, эти различия не были катастрофическими. Иными словами, дополнительный фактор увеличивал эти риски, но его отсутствие их не снижало с точки зрения статистики. Мы видим 3,3 и 2,4. То есть в любом случае, хоть и достоверные различия были между ними, тем не менее, в любой ситуации мочевая кислота не зависела от сопутствующих патологий с точки зрения прогноза прогрессии ХБП.

00:14:57

Итак, какие же можно выводы сделать из такой теоретической части, которую мы сейчас с вами будем переводить уже в практическое применение. Что же мы будем делать? Это наличие подагры ассоциируется с трехкратным повышением риска хронической болезни почек по факту своего наличия. То есть есть подагра, будет хроническая болезнь почек. Ну и следующий момент, подагра имеет гораздо более сильную ассоциацию с возникновением ХБП при отсутствии соответствующих заболеваний. То есть, собственно говоря, это некое доказательство, что не связана гиперурикемия по своей ассоциации с прогрессией ХБП, благодаря наличию других патологий. То есть это не вторичная, по сути, гиперурикемия из-за наличия ХБП, например, из-за наличия нарушений липидного или углеводного обмена, сахарного диабета и повышения артериального давления в рамках того же метаболического синдрома, а сама по себе.

00:16:01

Так вот, если мы говорим о медицинской помощи, давайте посмотрим, а что же конкретно будет отличать пациентов с хронической болезнью почек в зависимости от разной стадии у пациентов с подагрой или отсутствия, соответственно, ХБП. Ну, естественно, мочевая кислота при хронической болезни почек в более продвинутой стадии будет чуть выше. Мы видим достоверное отличие здесь есть.

00:16:34

Мы будем наблюдать, что пациенты с уровнем мочевой кислоты меньше 6 миллиграмм на децилитр, либо, соответственно, 360 микромоль на литр, к цифрам, к которым мы привыкли, тоже будет уменьшаться параллельно уменьшению скорости клубочковой фильтрации, то есть нарастанию стадии ХБП. Как ни печально, мы будем видеть вот в этом исследовании, что в целом-то даже при отсутствии ХБП пациентов с нормальным целевым уровнем мочевой кислоты практически нет. Четверть, то есть четверть пациентов получают контролируемую медицинскую помощь, подчеркиваю, контролируемую и достаточную для того, чтобы считать пациента, если не излеченным, то по крайней мере стремящимся к ремиссии.

00:17:26

Поделили пациентов в итоге на тех, которые достигли целевого уровня мочевой кислоты и тех, у которых он был выше 480 микромоль на литр. То есть 360 и меньше, соответственно, нет этого достижения. Это, подчеркиваю, были пациенты, где хроническая болезнь почек являлась одним из факторов, исследуемых в данной работе. И что же? Неконтролируемая подагра при соответственно одинаковом возрасте пациента больше достоверных сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточностей, мерцательной аритмии, диабета. Диабета с поражением почек, соответственно, почти двухкратно. Хроническая болезнь почек 32% против 49%, то есть, соответственно, отношение шансов 2,04. Вопрос о том, стоит ли контролировать уровень мочевой кислоты у пациентов с ХБП столь же строго, как у пациентов с нормальной функцией почек. Совершенно логично, что как минимум да, а может быть даже и более строго, чем мы к этому привыкли.

00:18:36

Если мы говорим в целом о том, что да, хронической болезни почек у наших пациентов много, что мало пациентов доживают до терминальной хронической почечной недостаточности, тем не менее ещё один парадокс. Одной из крупных работ, взяли базу данных, посчитали, что вот, соответственно, порядка 50% пациентов, которые уже получают уродснижающую терапию не менее 90 дней за период времени в течение последнего года, при, соответственно, достигнутом целевом уровне мочевой кислоты где-то порядка третьи. А у пациентов с недостигнутым, вот выше 480, где-то порядка половины. То есть существенное различие. Но когда посмотрели по стадиям, оказалось, что пациентов со стадией хронической болезни почек 1 на 2 их почти нет. Всё остальное – это 3, 4 и 5. Иными словами, пациентов, которые только начинают страдать, в отношении почек их на порядок меньше, чем тех, которым мы уже не знаем, что назначить.

Можно ли таким пациентам назначать нестероидный противовоспалительный препарат в максимальной дозировке? Можем ли мы таким пациентам назначать колхицин в той дозировке, к которой мы привыкли, если мы говорим о купировании острого приступа артрита? Я уж не говорю о необходимости терапии сопутствующих заболеваний, где те же препараты тоже должны учитываться и с точки зрения совместного негативного влияния. И здесь мы скоро перейдём к уратснижающим препаратам.

00:20:09

И в этом отношении сравнивают дозировки. И здесь вот совершенно поразительная вещь оказалась. Вот для того, чтобы достичь целевого уровня мочевой кислоты, как правило, требуется определенная же доза препарата, а не стандартная. Мы не можем сказать при лечении, что нужно назначить, вот такую дозу антибактериального препарата, и будет эффект. Здесь все зависит от множества условий, индивидуальных особенностей, генетических в отношении, по крайней мере, аллопуринола, напряженности гиперурикемии. Казалось бы, совершенно логично, что при контролируемой подагре доза средняя суточная аллопуринола была выше, чем у неконтролируемой. Но для фебуксостата этой закономерности не было. Более того, при неконтролируемой подагре средняя суточная доза препарата была меньше, пусть и не сильно, на несколько миллиграмм, но меньше, чем при контролируемой. И в том и в другом случае она составляла всего лишь порядка 50 миллиграмм в сутки. То есть, иными словами, назначая стандартную дозировку 80 миллиграмм, мы могли бы добиться не 25 процентов достижения целевого уровня мочевой кислоты, с чего мы начинали, а, наверное, в 2, а может быть, в 3, а может быть, и в более количество раз больше.

00:21:45

Итак, если мы будем говорить о том, какой же препарат глобально мы выбираем у пациентов с хронической болезнью почек. Мы уже упомянули два из них, это аллопуринол и фебуксостат. Оба являются ингибиторами ксантиноксидазы, то есть действуют схожим образом. Фебуксостат более современный препарат, который считается эталоном с точки зрения ингибиции всего лишь одного фермента, кстати, ксантиноксидаза, а не нескольких, схожих, участвующих в пуриновом обмене, как аллопуринол. Тем не менее, оба препарата зарекомендовали себя блестяще, хорошо и у пациентов с лечением хронической болезни почек, а в целом подагры являются препаратами первой линии терапии. Ну, казалось бы, все-таки они блокируют синтез мочевой кислоты, не выведение, а мы знаем, что у подавляющего большинства пациентов напротив страдает выведение мочевой кислоты. Но, тем не менее, такие препараты, как проминецит, сульфинпиразон, бензбромарон, лизинурат или дотинурат, они применяются на порядок реже. И это всего лишь 2-5% в зависимости от того, а то и ближе к нулю или ноль, если они не зарегистрированы в соответствующем регионе. Итак, почему же это происходит?

00:23:03

Ну, во-первых, давайте посмотрим о механизмах действия. Слово ксантиноксидаза является во многом определяющим. Есть работы, которые показали, что, да, мы назначаем, условно, пробенецид, и при терапии пробенецида ничего с показателями воспаления сосудистой стенки не происходит. При назначении фебуксостата эти процессы радикальнейшим образом меняются в лучшую сторону. И вот исходно немножко теории. По семь животных в группах, четыре группы с крысами. Первые получали растворитель, в принципе, водичку, по сути. Другие фебуксостат в соответствующей дозировке. В третьей группе мышьяк для того, чтобы погубить почки. И, соответственно, в четвертой группе мышьяк вместе с фебуксостат. Оказалось, что фебуксостат улучшил функцию почек, ингибируя патологические состояния. А как же это произошло? Дело-то не в уровне мочевой кислоты, а в том, что фебуксостат снизил уровни тех показателей, которые отражают наличие оксидантного стресса, малоновый диальдегид, мелатриоксидаза, уменьшил синтез провоспалительных молекул, таких как интерлейкин-1, бета-6, циклооксигеназа-2. И, соответственно, повысил напротив уровни НРЗБ, который обладает защитным действием, и напротив и других веществ, которые считаются препятствующими защитами в отношении оксидантного стресса. Соответственно, на генетическом уровне он уменьшал экспрессию NLRP3-инфламмасома и белков, которые связаны с ее активацией. АСК и, соответственно, толл-НРЗБ рецепторов, на которые действуют мы знаем клетки бактерий и кристаллы мочевой кислоты. Итак, основа непродуктивного действия, предполагаемого гипотетически для фебуксостата, это модуляция сигнальных путей, участвующих в иммунных реакциях за счет подавления окислительного стресса, снижения выраженности воспалительных процессов в почках и, в конечном итоге, фиброза тех же почек.

00:25:23

Будет ли это работать при разных стадиях заболевания? Разделили пациентов в многоцентровом исследовании с ХБП 4-ой стадии на соответственно 3-4 стадии на 3 группы. И посмотрели, какая будет выживаемость в зависимости от того, что это будут за пациенты. Итак. Две группы. В первой группе, соответственно, скорость клубочковой фильтрации больше 30 от исходной. Контроль, мы видим, идет вниз. Достоверно лучше у нас фебуксостат. Но еще более хороший результат был у пациентов с скоростью клубочковой фильтрации исходной больше 50. То есть, иными словами, первичный исход более тяжелый, где SKF снижается больше, чем на 50%, может быть предотвращен при назначении фебуксостата. И эти результаты более значимы даже, чем при незначительной прогрессии относительно исходных значений. А вот при гемодиализе здесь уже какого-то изменения быть не может в принципе, потому что, собственно говоря, ткани почек живой и не осталось.

00:26:40

Посмотрели в разных группах относительно средних просто значений, не исходов, а средних значений скорости клубочковой фильтрации. Получилось примерно то же самое. Соответственно, при ХБП 3, при ХБП 4 был замечательный результат. И в отличие от принимавших плацебо, фебуксостат снижал скорость прогрессии хронической болезни почек. Соответственно, уровень креатинина и скорости клубочковой фильтрации не менялся на фоне терапии фебуксостатом, ХБП не прогрессировало. В контрольной группе все кривые шли, к сожалению, вниз.

00:27:24

Стоит ли выбирать препарат как таковой с точки зрения сопутствующих вещей? Вот мы говорим о том, что сейчас достаточно много есть работ, которые пытаются проанализировать, а что же лучше у пациентов, исходя из наличия сердечной патологии, у пациентов с гиперурикемией, подагрой. И вот проанализировали, исходя из сочетаний хронической болезни почек, опять же тех стадий, о которых мы сегодня говорим, тяжелых ХБП, это 3 до 5 стадий с гиперурикемией. Взяли ключевые, самые хорошие, проведенные на тот момент, это исследование конца 2025 года, 12 РКИ, 4-когортных исследований. И по конечным точкам фебуксостат и аллопуринол оба имели более высокий показатель скорости клубочковой фильтрации по сравнению с плацебо, но последний не был статистически значимым. То есть, иными словами, фебуксостат, возможно, имеет в этом отношении некоторые преимущества. Ну и, наконец, фебуксостат не увеличивал риск сосудистых катастроф в целом ни каждого из них по отдельности в рамках объединенного инфаркта инсульта тромбоза. При этом фебуксостат был связан с более низким уровнем мочевой кислоты, относительно исходного, чем при терапии аллопуринола. И так имеет значение, насколько мы снизим уровень мочевой кислоты, и, возможно, это будет являться определяющим в этом отношении. И второе, возможно, имеет отношение и то, насколько мы сможем подавить активность ксантиноксидазы, как превалирующего фактора, связанного с синтезом активных молекул кислорода.

00:29:08

Вот у нас есть замечательный город Фукусима, где, мы знаем, была трагедия, но мне почему нравится эта работа? Дело в том, что она была проведена именно в то время, когда там все было плохо. И это касательно каждого из нас относительно тех каких-то жизненных неурядиц в его случае. И в плане страны все равно надо работать, делать свою работу хорошо и не останавливаться, даже если что-то глобальное этому может препятствовать. Что же это было за работа? 45 взрослых мужчин с гиперурикемией, с хронической болезнью почек в медицинском университете Фукусима наблюдаемых 12 недель проспективно наблюдались на протяжении года, получая совсем маленькие дозы фебуксостата. В контрольной группе продолжали принимать аллопуринол в той же дозе, в которой исходно они принимали. Либо, соответственно, не принимали терапию. Так вот, целевой уровень мочевой кислоты был достигнут в 86% случаев группе фебуксостата. Контрольный ни один не достиг целевого уровня мочевой кислоты.

00:30:15

И, соответственно, если мы говорим о том, что же произошло с почками, вот замечательно мы видим, что именно у пациентов, принимавших фебуксостат был хороший результат в этом отношении.

00:30:39

Ну и если мы говорим именно о кардиопротективном возможном действии, то у пациентов с ХБП, в силу возможно того, что как раз в данной группе препарат будет работать просто блестяще, идеально, не снижая своей эффективности, мы увидим, реализацию этого эффекта связанную с более низкой смертностью, более низкими показателями сердечных неблагоприятных, сердечно-сосудистых событий, меньшим количеством госпитализации, госпитализации сердечной недостаточности, плюс реже инфаркт миокарда, сердечная недостаточность в целом, смертность и сердечно-сосудистые вмешательства. Именно у пациентов с ХБП мы можем говорить о практически доказанном кардиопротективном действии препарата, и это является для нас большим подспорьем.

00:31:28

Вот одна из первых работ, она достаточно простая. Поделили пациентов всех с ХБП, посмотрели, что же будет при назначении, соответственно, фебуксостата в целом при разных стадиях. Вот если взяли всех с ХБП, то достоверно не поменялось, то есть снизилась мочевая кислота и возросла скорость клубочковой фильтрации, то есть без динамики оставалось. Соответственно, прогрессии не было, это уже тоже очень хороший результат.

00:31:58

Но когда, соответственно, взяли пациентов, с скоростью клубочковой фильтрацией меньше 30, о чем мы сегодня говорим, о более тяжелых пациентах, скорость клубочковой фильтрации недостоверно даже увеличилась, то есть с 19 до 24. И, соответственно, как я уже говорил, опускать руки не нужно. И тем пациентам, которым, казалось бы, мы уже помочь не можем с точки зрения, вот они дойдут либо до сердечных катастроф, либо до гемодиализа, мы можем, по крайней мере, попытаться замедлить вот этот результирующий момент.

00:32:36

И даже у пациентов на гемодиализе соответствующие показатели были чуть лучше относительно исходных значений при назначении фебуксостата.

00:32:46

При этом, как ни парадоксально, ничуть не изменилась частота нежелательных явлений. Как при скорости клубочковой фильтрации меньше 30, так и выше 30. Вероятность развития нежелательных явлений была минимальна, может быть, минимальное количество больше при гемодиализе, но и тут это не было статистически достоверно, всего лишь 4%, то есть минимальное количество пациентов.

00:33:10

Я уже говорил, что всё-таки есть определённая разница между ингибиторами ксантиноксидазы и, соответственно, урикозурическими препаратами. Вот в данной работе это очень хорошо было продемонстрировано. Это пациенты были с трансплантацией почек, которым давали, соответственно, фебуксостат, бензбромарон и аллопуринол. Сывороточный уровень мочевой кислоты во всех трех случаях снижался. Снижался он несколько лучше при терапии фебуксостатом, меньше 300 микромоль на литр средние значения в итоге были. Но вот интересно, что если говорить не только о проценте достигших целевого уровня мочевой кислоты, но и о том, что же произошло со скоростью клубочковой фильтрации, она немного улучшилась на терапии фебуксостатом и аллопуринолом, а на терапии бензбромароном она продолжала снижаться.

00:34:10

То есть, соответственно, пусть это цифры не очень большие, глобальные, но тем не менее, замедляет прогрессию. Замедляет прогрессию ХБП даже у пациентов с пересаженной почкой, трансплантированной почкой.

00:34:26

И, соответственно, мы знаем, что эффективность препарата отнюдь не ниже у пациентов с ХБП. И когда мы поделили пациентов, стратифицировали в зависимости от исходной скорости клубочковой фильтрации, мы не увидели какого-либо минимального даже потери эффекта. И назначая 80 миллиграммов фебуксостата, увеличивая при необходимости до 120, ни частота нежелательных явлений не снизилась, ни соответственно вероятность хорошего лечения с точки зрения уровня мочевой кислоты.

00:34:59

Ну и вот опять же еще одна работа, которая тоже отличается несколько от других работ тем, что были выбраны пациенты с ХБП, у которых тоже нет сопутствующих заболеваний. То есть вот максимально исключив какие-то коморбидные состояния, которые могут негативно влиять. И второй момент – это целевой уровень установили на уровне 300 микромоль на литр. Как правило, мы же используем это для пациентов с хронически тяжелой подагрой. Соответственно, разделили их на группы в зависимости от лечения гиперурикемии. Одни получали фебуксостат, другие получали аллопуринол. Причем у пациентов, принимавших аллопуринол, доза препарата не лимитировалась за исключением нескольких пациентов с гемодиализом. Там она составляла не выше 300 мг в сутки, а так 800 мг, то есть, по сути, максимальная дозировка препарата.

00:36:04

И что же произошло? Вот такой я график сделал. Целевой уровень мочевой кислоты через месяц, 3 месяца, 6 месяцев 90%. Почему мы говорим о том, что не все работы показывают хорошую результативность лечения и в отношении ХБП, и в отношении прогноза, связанного с продолжительностью жизни. Нет строгого контроля за терапией. И доза препарата подобрана неправильно. Иными словами, если назначать препарат в той дозе, в которой он может помочь, мы можем увидеть блестящие результаты даже при терминальной стадии почечной недостаточности у наших пациентов. Вот такой замечательный препарат фебуксостат

00:36:50

где мы можем в 90% случаев достичь целевого уровня мочевой кислоты, при этом увеличить еще достоверно показатели скорости клубочковой фильтрации при, соответственно, минимальной вероятности развития нежелательных лекарственных явлений.

00:37:11

Ну и, наконец, еще одна работа, 200 человек, где тоже попытались исключить пациентов с высоким давлением, с повреждением почек исходным, с наличием лекарственных гепатитов, злокачественных заболеваний на момент включения, и вот 6 месяцев пациенты с ХБП 3-4 или гиперурикемией, начиная от 420 до 600 микромоль на литр, получили, соответственно, небольшие относительно дозы фебуксостата 40 миллиграмм.

00:37:52

Первое, что бросается в глаза, то, что у них достоверно снизились показатели артериального давления. То есть как раз когда нет заболеваний, которые могут этому способствовать, работать будет блестяще. Это к вопросу о том, чем раньше мы начинаем нашу терапию, тем более тщательно мы следим за достижением целевого уровня мочевой кислоты, тем больше будет результативность в отношении в целом прогноза пациентов и даже в отношении развития артериальной гипертензии.

00:38:20

Ну и да, совершенно логично, что уровень мочевой кислоты снизился до нормативных значений, средние мы видим меньше, чем 300 микромоль на литр, но и скорость клубочковой фильтрации достоверно увеличилась, при том, что в группе плацебо она, напротив, достоверно уменьшилась. Напомню, это были пациенты ХБП третьей, четвертой стадии. То есть, иными словами, пациенты с гиперурикемией и хронической болезнью почек даже в продвинутых стадиях могут замечательно быть купированы нами путем назначения фебуксостата.

00:38:49

И здесь нельзя не сказать о наличии препарата Подагрель, который зарекомендовал себя просто блестяще, исходя из очень хороших своих фармакодинамических параметров, не уступающих таковым у оригинального препарата. Выпускается в дозе 80 и 120 миллиграмм, как я уже говорил, этого вполне достаточно для достижения целевого уровня мочевой кислоты, в том числе у пациентов с хронической болезнью почек.

00:39:22

Препарат связан прием препарата с минимальным количеством нежелательных явлений. Опять же, в сравнении с эталонными препаратами мы не видим здесь никаких негативных отклонений. И профиль безопасности Подагреля следует признать едва ли не отличнейшим в сравнении с другими лекарственными средствами для лечения подагры.

00:39:48

Если мы говорим о нежелательных явлениях, то здесь, как правило, они связаны с нетяжелыми случаями не блестящей переносимости, которые, как правило, не являются причиной отмены препарата, либо те, которые просто не связаны, опять же, с приемом самого препарата, регистрируются по факту наличия тех или иных повреждений. Например, повреждение сухожилий плеча явно не относится к подобному лечению. То же самое острая кишечная инфекция. Мы знаем, что фебуксостат у пациентов с подагрой и гиперурикемией способен восстанавливать нормальное соотношение кишечной микробиоты и улучшать функционирование кишечника в целом и тем самым возможно, снижая также уровень мочевой кислоты благодаря улучшению НРЗБ мочевой кислоты с кишечником в том числе.

00:41:01

Ну и, опять же, капсульная форма является отличительной особенностью Подагреля. Мы знаем, что капсулу легче приглотить, она содержит только натуральные компоненты без всяких добавок. Действующее вещество, опять же, не содержит различных примесей. Вероятность развития аллергических реакций тем самым и нежелательных действий вот этих примесей тоже будет снижаться. Ну и, соответственно, эстетичность, вкусовые качества. Таблетки иногда бывают горькими, тут об этом мы не говорим как раз. Комфорт при глотании тоже могут быть некими положительными свойствами препарата.

00:41:45

Доступный хороший препарат, который мы рекомендуем нашим пациентам. Напомню, что 80 миллиграмм стартовая доза, 120 миллиграмм доза увеличиваемая в случаях недостижения целевого уровня мочевой кислоты через в среднем две недели от начала приема, принимается один раз в день независимо от дозировки. И цель наша достичь целевого уровня мочевой кислоты меньше 360 микромоль на литр и поддерживать его на протяжении всей жизни, независимо от того, насколько тяжела хроническая болезнь почек у наших пациентов.

00:42:21

Ну и не будучи сторонником данной религии, тем не менее, фраза замечательная, Далай-Лама 14, дай бог ему долгих лет жизни, по-моему, он уже девятый десяток перешагнул. Десятый, вернее, десяток. Если есть лекарство, то вам не о чем беспокоиться. Вам достаточно принять его. Если же лекарства нет, то к чему беспокойство? Беспокойство лишь усугубляет страдания. Спасибо. Всего доброго. И до новых встреч. Вот я вижу, есть вопрос. Какие новые работы ведутся в части выявления бессимптомной подагры? К нам поступают часто пациенты из регионов, уже с запущенной подагрой. Причина – это низкий уровень выявления бессимптомной стадии. Работы эти ведутся в том числе и в институте ревматологии. Если говорить о тех методах, которые мы можем применять инструментальных, это прежде всего ультрасонография, на втором месте двухэнергетическая компьютерная томография, но она пока не слишком распространена и более дорогостоящая и, как ни парадоксально, не глобально более информативна. Тем не менее, где-то у четверти наших пациентов мы можем в целевых суставах, коленных, стопах, первых плюснефаланговых суставах находить отложение депозита кристаллов урата. Я думаю, что вероятность того, что с появлением новых каких-то методов этот процент будет увеличиваться, совершенно логично будет возрастать. Ну и, тем не менее, мы можем говорить о том, что и сама растворенная мочевая кислота тоже это уже при, по крайней мере, значимо в высоких концентрациях будет ядом. И пациентам с бессимптомной гиперурикемии тоже следует снижать уровень мочевой кислоты. Может быть, не сразу назначая уратснижающие препараты, а на первых этапах, если уровень гиперурикемии не слишком высок, пытаться добиваться желаемого результата путем назначения коррекции образа жизни, назначения рекомендаций по диетотерапии. Спасибо. Коллеги, вопросов больше не поступило. Ну всё, отлично, всё. Спасибо. Я тогда выхожу.