За пределами контроля гликемии: множественные эффекты дапаглифлозина

Дорогие коллеги, снова приятно, пусть даже дистанционно, пообщаться с коллегами из МЕДСИ. И сегодня тема, с которой меня попросили выступить, звучит следующим образом. За пределами контроля гликемии множественные эффекты дапаглифлозин. Но прежде чем мы подробно на этой, в общем, достаточно хорошо уже больше 10 лет известной молекуле остановимся

00:00:28

Я хотел бы еще несколько таких политических с одной стороны, а практических с другой стороны моментов озвучить в отношении сахарного диабета второго типа. Опять же, с учетом того, что сегодня это заболевание, с которым сталкивается не только и даже не столько эндокринолог, сколько врач общей практики, врач-терапевт и, понятно, врачи различных более узких специальностей. Опять же, я начал свою медицинскую, назовем это так, карьеру в то время, когда мы были абсолютными глюкоцентриками, и чем глюкоза ниже, тем хуже.

00:00:59

Вот это, собственно говоря, была основная, назовем это так, проблема, с которой сталкивался врач-эндокринолог. Но шло время, и мы прекрасно стали понимать, что с приходом новых классов сахароснижающих препаратов у нас появляется и обратная сторона медали. Гипогликемические состояния, набор массы тела, побочные действия тех или других лекарственных средств.

00:01:26

И тогда где-то вот в середине нулевых стало очевидно, что при многообразии молекул и классов сахароснижающих препаратов очень важное внимание надо уделить организму безопасности этих самых препаратов, опять же оставаясь на волне глюкоцентричности. Прошло еще несколько лет, стали появляться исследования по сердечно-сосудистой безопасности и вдруг выяснилось, что ряд сахароснижающих препаратов обладает дополнительными, на тот момент мы считали именно дополнительными, плеотропными эффектами, которые позволяют получить в первую очередь в отношении сердечно-сосудистой патологии некий прогресс, прогресс по улучшению прогноза. Это очевидно и понятно, потому что с начала нулевых, по сути, сахарный диабет второго типа все больше и больше рассматривается как серьезное метаболическое заболевание, в основном заканчивающийся сердечно-сосудистой патологией.

00:02:28

Отсюда, собственно говоря, и наши изменения, и наш интерес вообще к тому, что сегодня представляет диабет второго типа, потому что мы прекрасно понимаем, что это не только проблема, связанная с гипергликемией, это проблема во многом связанная с вялотекущим воспалением в рамках инсулинорезистентности, плюс-минус разная степень висцерального ожирения. Это проблема поражения сосудов мышечно-эластического типа, но и во многом микроциркуляторного русла. Это проблема ассоциации сахарного диабета, атеросклероза, хронической болезни почки, одного из осложнений континуума метаболического в виде хронической сердечной недостаточности.

00:03:11

И вот после публикации исследований МПРЭК лидер глифлозин, соответственный агонист рецепторов ГПП-1, мы, в общем, все больше и больше стали говорить, что два предшествующих направления совершенно верны, но направление под названием безопасная децентричность должно быть встроено в многофакторное управление факторами, опять же, какими?

00:03:35

Сосудистого риска в первую очередь, то есть давление, липидный спектр, неважно, это будет ЛНП, не ЛВП холестерин или вообще не ЛВП+, а маленькое, но в любом случае мы говорим о том, что вот эти основные базовые позиции, которые сегодня лежат в основе улучшения прогноза пациентов, в основе контроля, конечно, являются для нас приоритетными.

00:04:00

И вот эта глюкозоснижающая глюкоцентрическая терапия с улучшением гликированного перешла в глюкозоснижающую терапию, но при отсутствии повышения исходно сердечно-сосудистых рисков, массы тела, гипогликемических состояний. Потом эта терапия стала развиваться с точки зрения улучшения сердечно-сосудистого прогноза. А вот сегодня мы говорим, что современная терапия сахарного диабета – это не глюкозоснижающая терапия, это терапия, модифицирующая заболевание и прогноз заболевания. То есть мы говорим о том, что это не просто какие-то отдельные представители того или другого класса сахароснижающих препаратов с плейотропным действием. А это класс-эффект целой группы препаратов, который будет и улучшать гликемию, и улучшать сердечно-сосудистые почечные исходы. Но, повторюсь, это будет класс-эффект, что принципиально важно, потому что в той или иной степени все представители данного класса препаратов в большинстве случаев модифицируют прогноз в отношении заболевания. Имеющиеся сердечно-сосудистые факторы риска или сами по себе сопутствующие заболевания, как мы уже только что говорили, ожирение, гипертензия, нарушение липидного спектра, самостоятельный фактор неблагоприятного прогноза, повышенная экскреция альбумина, метаболически ассоциированная жировая болезнь печени, повышение мочевой кислоты. Все это те факторы, которые безусловно усиливают шансы на не дожитие или отсутствие качественного долголетия у пациента с сахарным диабетом.

00:05:44

И действительно, посмотрите, сегодня у нас есть целая мозаика самых разных действий, которые мы должны делать. И поверьте, еще в этой мозаике наверняка добавятся дополнительные компоненты, которые так или иначе мы в ближайшей перспективе будем учитывать. И опять же, посмотрите, начиная от глюкоцентрической безопасности и кончая профилактикой или стабилизацией течения сердечной недостаточности, стабилизацией течения хронической болезни почки, стабилизацией или даже регрессом метаболически ассоциированной жировой болезни печени. Конечно, с учетом предпочтений пациента и многих-многих других компонентов.

00:06:26

Но если говорить в отношении сердечно-сосудистых рисков, вот эти, как говорится, четыре колонны на основании изменения образа жизни через увеличение физической активности, чередование аэробной и силовой нагрузки, вне зависимости от возраста, другое дело вопрос длительности обучения пациентов, естественно, более правильный образ жизни через питание, через гармонизацию труда и отдыха, и все это вместе с медикаментозными методами лечения позволит снизить риск осложнений сахарного диабета второго типа.

00:07:02

К 2004-2005 году стало совершенно понятно, что сахарный диабет второго типа входит в гораздо большее состояние, которое раньше мы называли метаболическим синдромом, но вот сегодня еще его любят расшифровывать как кардио-рена-гепато-метаболический синдром. Я считаю, что это, наверное, уже чрезмерно, потому что этот кардио-рена-гепато, добавьте сюда ревма, потом гастро и так далее, и так далее, и так далее. Наверное, это действительно можно все-таки обобщающим термином назвать метаболический синдром, который повышает различные полиорганные нарушения, мультиорганные нарушения вызывает. Связанный с кластерами заболеваний, которые включают увеличенное абдоминальное ожирение, избыток веса, гипертензию, нарушение углеводного липидного обмена, проблему почек, опять же, та же самая печень, которая взаимодействуют между собой и под влиянием окружающей среды, генетика через инсулинорезистентность, а часто еще низкоинтенсивное неинфекционное воспаление, вот это все вместе и приводит к сокращению ожидаемой продолжительности жизни и гибели наших пациентов.

00:08:22

И вот в прошлом календарном году группа экспертов, в первую очередь, конечно, мы говорим экспертов кардиологического нашего сообщества, вот этот кардио-рено-гепото-метаболический синдром формулирует, как только что вы видели, с двумя основными, скажем так, дешифраторами определение. Один основной признак, два дополнительных критерия или два признака плюс дополнительные критерии. Какие признаки? В принципе, я думаю, они нам понятны. Это абдоминальное ожирение окружность талии больше 80 у нее и 94 у него. Или просто избыток массы тела. Опять же, мы понимаем, что здесь надо дальше расшифровывать не через ИМТ, а, например, соотношение роста и окружности талии. То есть я думаю, что здесь можно подискутировать. Наличие артериальной гипертензии при доказательстве, что это эссенциальная гипертония 130 на 80 и больше, или прием препаратов, которые давление держат в целевом приемлемом диапазоне. И начальные нарушения углеводного обмена, как вы видите, или глюкоза натощак или тест толерантности глюкозы, говорящий нам об НТГ, и тот же самый гликированный гемоглобин 5,7 и выше. Почему 5,7 и выше? Потому что тощаковая глюкоза начинается от 5,6, а не 6,1, как диагноз преддиабета, когда мы говорим о нарушении гликемии натощак. Ну и, наконец, прием сахароснижающих препаратов, которые обладая сахароснижающим действием, например, те же самые агонисты рецепторов ГПП-1, конечно, могут не давать нам повышение глюкозы выше 5,5 ммоль на литр, например, натощак, но тем не менее мы понимаем, что это особенно в хороших терапевтических дозах, в мощных терапевтических дозах очень мощный сахароснижающий препарат.

00:10:18

Ну а дополнительные критерии, посмотрите, пожалуйста, повышение не ЛВП холестерина с приемом или без гиполипидемических препаратов. Умеренная гипертриглицеридемия или опять же препараты, снижающие триглицериды, повышение изолированной липопротеинов низкой плотности выше 3 или прием препаратов, снижающих ЛНП. Посмотрите, пожалуйста, гиперурикемия, причем это не 390-400 микромоль на литр, нет, больше 360, а вообще для этих больных целевое значение будет 300 и меньше микромоль на литр. Ну и наличие альбуминурии, плюс последний дополнительный критерий это высокочувствительный С-реактивный белок, больше 2 мг на литр в плазме крови.

00:11:04

Ну и, соответственно, понятно, что эти пациенты или эта группа метаболического синдрома, что называется, разделяется на разные фенотипы, которые в той или иной степени больше или меньше доминирует. Где-то, посмотрите, нефроцентрический, где-то гепатоцентрический, где-то больше к сахарному диабету глюкозоцентрический. Но в любом случае мы можем говорить о том, что речь идет о целой группе различных сопутствующих друг другу состояний, где просто одно или другое является более доминирующим. И, соответственно, в этой связи мы немножко больше к тому или другому специалисту этого пациента в рамках метаболического синдрома отправляем.

00:11:50

00:11:52

Ну а на самом деле мы прекрасно понимаем, что это действительно коморбидный пациент, и все эти патологические нарушения будут в той или иной степени встречаться, а самое главное будут доминировать.

00:12:04

Мы прекрасно понимаем, что это пациенты, у которых вяло текущее неинфекционное воспаление, будет, соответственно, доминировать и приводить к этой полиорганной, неважно, первым поразится почка, потому что были на то причины или сыграет печень, или атеросклероз, или сердечная недостаточность с фибрилляцией предсердий. В любом случае будет целая группа различных проблем.

00:12:27

Ну и, опять же, посмотрите стадии от отсутствия факторов риска с генетикой, присоединяющейся избыточная масса тела, с опять же начальными нарушениями, которые благодаря измененной функциональной активности жировой ткани захватывают уже все органы и системы, включая тот же самый углеводный обмен, если в данном случае мы говорим о сахарном диабете второго типа и кардио-рено-метаболическом синдроме. Ну и потом дальнейший переход в развитие уже субклинических, а потом и клинических проявлений, поражения мозга, сердца, сосудов, соответственно, нарушение ритма, если брать кардио, ну и, конечно, те же самые почки.

00:13:13

С другой стороны, мы можем констатировать, что те алгоритмы, которые так или иначе мы с вами исповедуем и используем в нашей клинической практике, приводят к тому, что снижается время, правильнее сказать, снижается, точнее, отдаляется время смертности или инвалидизации пациентов от классической атеросклероз обусловленной сердечно-сосудистой патологии, от коронарной болезни сердца, как одного из ее проявлений, и инсульта. И, кстати, очень здорово, что не так сильно наличие или отсутствие сахарного диабета влияет на эту самую смертность. В любом случае, везде мы видим положительную динамику. А вот по ХСН мы этой динамики не видим. И если действительно заниматься более точной диагностикой сердечной недостаточности, то мы увидим больше таких пациентов. И сегодня катастрофически по сравнению с предыдущими годами за счет удлинения продолжительности жизни, раз, за счет омоложения возраста, когда сосудистые факторы, метаболические факторы начинают реализовывать свой потенциал в организме, два. Ну и в какой-то степени за счет действительно возможности медикаментозной терапии профилактировать инфаркты, инсульты, периферические атеротромбозы, продолжительность жизни увеличиваясь, дает нам новую, совершенно новую, ранее менее, скажем так, значимую для широкой медицинской общественности проблему в виде нарушения ритма. Это мы только сейчас говорим о сердечно-сосудистой патологии.

00:14:50

И опять же эти нарушения ритма мы прекрасно понимаем, как они происходят, когда речь идет об усилении оксидативного стресса через вариабельность глюкозы, через вяло текущее воспаление. Поэтому и структурное ремоделирование и электрическое ремоделирование миокарда и автономное ремоделирование с дисбалансом симпатической парасимпатической систем и, наконец, изменение возбуждений и нарушение электромеханической задержки. Все это приводит к тому, что развиваются нарушения ритма.

00:15:23

И опять же, посмотрите, как это хорошо укладывается в этот кардио-рена-гепато-метаболический континуум. Поэтому, конечно, мы понимаем, что проблема сердечно-сосудистой системы – это не только атеросклероз тех же самых коронарных сосудов или тромбоз их вместе с тромбозом артерии мозга.

00:15:42

Ну и вот опять же, посмотрите, есть попытка неким образом, да, кластеризацию провести этих самых фенотипов. В данном случае мы говорим о фибрилляции предсердий. И опять посмотрите, мы видим практически всю ту же историю.

00:15:56

А вот метаболический фенотип – это наиболее часто встречающаяся проблема. Поэтому сегодня к уже упомянутому атеросклерозу, к упомянутой сердечной недостаточности сохранной фракции выброса, не связанной непосредственно с классическим атеросклеротическим путем, к патологии почек и той же самой печени мы можем добавить еще и фибрилляцию предсердий, как уже некий финальный отрезок жизни нашего пациента с метаболическим типом нарушений ритма и в целом кардио-рена-метаболического континуума.

00:16:32

Одним из классов препаратов, как вы знаете, очень модных сегодня и действительно пришедших и прошедших достаточно большой путь, являются ингибиторы натрия-глюкозных ко-переносчиков второго типа. Я не буду сейчас подробно возвращаться во вторую половину XIX века, когда тот же фон Меринг обнаружил глюкозурию, используя флоридзин на лабораторных моделях, напомню, из коры яблони, корней яблони. И напомню, что этот эффект был подтвержден у человека, уменьшая выраженность гипергликемии.

00:17:14

И действительно, очень большой путь был пройден с использованием, скажем так, флоризина как некой молекулы, некой субстрации, выделенной для отдельных экспериментов, для отдельных опытов, в первую очередь, лабораторной модели животных.

00:17:36

До прихода в реальную клиническую практику.

00:17:40

00:17:44

Не буду еще раз подробно сейчас останавливаться на, собственно говоря, стратегии синтеза ингибиторов натрия-глюкозных котранспортеров, которые устойчивы к гидролизу в кишечнике.

00:17:51

00:17:52

Хочу лишь сказать, что у нас сегодня 5 препаратов зарегистрированы. Здесь вы видите большую тройку. Да, пока на эмпо, еще у нас лусио и, соответственно, ипроглифлозин. И так или иначе, все они, кто-то больше, кто-то меньше, используются в нашей реальной клинической практике.

00:18:09

Хочу сказать, что по крайней мере официально сегодня несколькими компаниями и Акрихин, и КРК объявлено, что те судебные разбирательства, которые были с оригинатором, с компанией Астразенек и хорошо нам известным препаратом Дапаглифлозином. В Российской Федерации, я не могу сказать, что завершены, но по крайней мере сегодня дана отмашка на прихода генерических препаратов к нам на российский рынок. Хочу сказать, что в ближайших странах Российской Федерации к югу тот же самый Казахстан, Узбекистан, генерические формы дапаглифлозина присутствуют с этого календарного года. И в этой связи, наверное, все-таки нас всех можно поздравить с приходом первого дженерика дапаглифлозина на нашем рынке, фордиглифа, препарата компании Акрихин, который вот сейчас, что называется, в классической такой дозе появляется или, правильно сказать, зашел к нам в Российскую Федерацию.

00:19:17

Сразу хочу сказать, что исследования по биоэквивалентности, как вы видите, подтверждены. Когда мы видим действительно сравнение с оригинатором и проведенные по всем требованиям наших регуляторов исследования, мне кажется, что после этого, наверное, многое из того, что приписано и сделано на оригинальном препарате, можно на этот дженерик как минимум экстраполировать. Я понимаю, что время покажет, насколько он больше или меньше будет отличаться. По опыту большинства генерических препаратов особых отличий от оригинатора нет. И самое главное, если мы получим с вами те самые клинические эффекты, которые мы ранее видели на оригинальном дапаглифлозине или переход с одного препарата на другой не будет менять, самое главное, что я увижу, это, конечно, гликемический контроль. Это самое простое. В относительно долгосрочной, естественно, влияние на почку, влияние на сердце, ту же самую стабилизацию сердечной недостаточности, если она уже есть. То есть, на самом деле, все те эффекты, которые уже спустя несколько, напомню, десятков недель, все-таки через несколько недель расхождения кривых, я покажу исследование, но очень коротко. Это, конечно, еще не тот клинический эффект, который реально увидит врач, работающий на своем, как говорится, рабочем месте. Но в любом случае, повторюсь, очень сопоставимый лекарственный препарат.

00:20:51

Я напомню, что история ингибиторов натрия-глюкозных котранспортеров началась достаточно давно, но по большому счету в первой половине 90-х встал достаточно серьезный вопрос в отношении того, насколько этот класс лекарственных препаратов может использоваться в лечении сахарного диабета, потому что идея блокады реабсорбции глюкозы в проксимальной части канальца дает возможность, блокируя реабсорбцию глюкозы и натрия.

00:21:28

Посмотрите, пожалуйста. Основная реабсорбция здесь в проксимальном канальце. И, соответственно, чуть дальше дистальный натрий-глюкозный котранспортер первого типа.

00:21:37

Так вот, повторюсь, даст нам возможность выделять глюкозу вместе с натрием, улучшая таким образом гликемический контроль, не затрагивая никоим образом бета-клетки.

00:21:46

Действительно, ожидаемое последствие глюкозурического действия ингибиторов НГЛТ-2 это потеря калорий, что само по себе может быть интересным с точки зрения управления массой тела. Конечно, не надо относить эти препараты без особенно сахарного диабета к препаратам, которые требуются в лечении ожирения, но вот этот эффект по уменьшению усвоения калорий, это может быть достаточно интересно и в этой ситуации, мне кажется, что 300 килокалорий примерно в сутки – это достаточно интересно.

00:22:24

Опять же, с выводом этой самой глюкозы мы начинаем понимать, что уменьшается вариабельность гликемии, улучшается гликемический контроль. Но посмотрите, у нас есть еще и натрийурез. И здесь мы получаем целый пул факторов, которые так или иначе через почечный компонент влияют на сердечно-сосудистую систему. А теперь посмотрите сердечно-сосудистые эффекты, связанные с обменом натрия и кальция, связанные с уменьшением оксидативного стресса и системного воспаления. В конце концов, базовые системные эффекты, которые через мягкое увеличение кетогенеза и эритропоэза улучшают состояние оксигенации и кетогенез – альтернативный источник питания тех же самых кардиомиоцитов. Увеличение экскреции мочевой кислоты и таким образом опять же снижение уратов со всеми их ассоциациями не только с подагрой, а в первую очередь с почечной патологией, да и сердечно-сосудистой также. Поэтому действительно целая серия эффектов через улучшение диастолической функции, снижение атеросклероза и естественно уменьшение ассоциированных с гипергликемией других состояний.

00:23:44

И понятно совершенно, что встал вопрос, а кто эти самые пациенты, потому что, напомню, параллельно с исследованием по сердечно-сосудистым заболеваниям и вкладом различных факторов сердечно-сосудистого риска, обсуждается вопрос применения сахароснижающих препаратов с их возможными плеотропными эффектами. И вот я очень хотел бы этим слайдом еще раз напомнить, что чем ты моложе, с уже имеющимися проблемами сердечно-сосудистыми или факторами сосудистого риска. Вот вновь выявленный сахарный диабет. Посмотрите, чем ты моложе, тем помереть быстрее и чаще у тебя получится. Естественно, мы в данной ситуации убираем историю, связанную с пожилыми и совсем уже разобранными пациентами. И это, опять же, очень важный компонент, который позволяет нам точно совершенно сказать, что не только вторичная профилактика, о которой в основном идет сегодня речь

00:24:49

Но использование в рамках этого кардио-рено-метаболического континуума на максимально ранних этапах, в частности ингибитор НГЛТ-2, очень и очень интересный. Ну и опять же, посмотрите сравнение три больших, я говорю, да, Фребикс, три больших. больших, три основных глифлозина, плюс, еще раз говорю, у нас есть и другие препараты сегодня, вне зависимости от гликированного гемоглобина, везде мы получаем хороший эффект

00:25:17

Ну, в данном случае я взял сердечную недостаточность, которая сегодня для меня, для эндокринолога, стала действительно уже рутинной, по крайней мере, с точки зрения заподозрить и диагностировать которая действительно встречается с сохранной фракцией на порядок чаще, чем количество пациентов со сниженной фракцией выброса, которая действительно на сегодняшний день, как подчеркивают мои коллеги-кардиологи, является одним из немых, прогрессирующих факторов убийства наших пациентов.

00:25:49

И опять же мы прекрасно знаем, от чего и какие механизмы приводят к тому, что в рамках сахарного диабета развивается эта самая дисфункция миокарда и те сопутствующие факторы, тот фон, гипертензия, абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, поражение и ишемия сосудистой стенки и хроническая болезнь почки.

00:26:10

Ну а вот посмотрите, пожалуйста, исследование, которое, на мой взгляд, достаточно интересно. Это исследование у пациентов с нормальной фракцией выброса. И посмотрите, пожалуйста, насколько здесь у этих самых пациентов улучшается прогноз.

00:26:42

Ну, а вот пациенты с сохранной фракцией выброса. Опять же, посмотрите, 32 больных с 13 дня уже начинается снижение статистически значимое событие.

00:26:54

Опять же, мы, посмотрите, за не такое большое количество лет получаем достаточно хороший эффект при небольшом количестве, который надо пролечить.

00:27:04

Это, мне кажется, очень важные моменты, потому что вот здесь я оговорился, сниженная фракция выброса исследования ДАПА и ЧЕФ, затем исследование Деливер сохранной фракцией выброса.

00:27:18

Вот это все работы, показывающие действительно принципиальное влияние ингибиторов НГЛТ-2. В данном случае вы видели работы на дапаглифлозине, пионере именно с точки зрения влияния на ХСН у пациентов как с, так и без сахарного диабета второго типа и влияние на смертность.

00:27:36

И вот посмотрите, к чему мы пришли. Мы пришли к тому, что на разных стадиях сердечной недостаточности требуются разные, назовем это так, препараты. Но ингибиторы НГЛТ-2, вне зависимости от снижения или отсутствия снижения фракции выброса, это те препараты, которые везде при ХСН встали. И посмотрите, с какой доказательностью класс 1А.

00:28:01

Ну а в клинических рекомендациях для нашей страны с 2024 года дапаглифлозин как основной представитель класса ингибиторов НГЛТ-2 рекомендован при всех фенотипах сердечной недостаточности, как при наличии, так и без дисгликемии, то есть у людей с нормальным уровнем углеводного обмена.

00:28:23

В рамках кардио-метаболического континуума мы все время говорим кардиоренальный.

00:28:29

Давайте еще раз посмотрим на (ОБРЫВ СВЯЗИ). И если мы говорим о пациентах с сахарным диабетом, это количество огромное.

00:28:41

Количество это огромное, потому что мы прекрасно понимаем, что артериальная гипертензия, как правило, присутствующая при сахарном диабете, это две основные причины, собственно говоря, развития хронической болезни почек.

00:29:00

И мы знаем пул патологических нарушений, которые сопровождают нашего пациента до фактически преддиализных и диализных стадий. Если этот пациент не погибнет по дороге к этим самым стадиям хронической болезни почки от сердечно-сосудистой патологии, которая идет параллельно, может быть с небольшим опережением с точки зрения значимости мгновенной смерти или резкой декомпенсации состояния, которое опять же приведет к преждевременной смертности и инвалидизации. Хотя, опять же, преддиализная и диализная стадии, конечно, существенно также ограничивают качество жизни наших пациентов.

00:29:34

И вот вопрос, который в прошлом году мне прислали мои коллеги, когда мы делали большой проект по диабету и почке на Российскую Федерацию и окружающие страны. Собственно говоря, когда бить тревогу в гиперфильтрации или снижении СКФ? Какова клиническая значимость снижения СКФ на старте ингибиторами глюкозо натриевого копереносчика?

00:29:57

00:30:04

Я хочу сказать, что уже первая стадия, стадия гиперфильтрации, сопровождающейся гломерулярной гипертензией, дает дополнительную нагрузку на паренхиму почки. И хотя, с одной стороны, это компенсаторная стадия, мы прекрасно понимаем, что за ней будут следовать воспалительные изменения и фиброз.

00:30:21

Мы понимаем, что по мере прогрессирования скорости снижения клубочковой фильтрации на каждый нефрон, на каждый компонент почки добавляется дополнительная нагрузка. Поэтому, естественно, при той же снижающийся СКФ мы понимаем, что внутри клубочковое давление в каждом из клубочков еще больше повышается, потому что им надо отработать за тех, кто, собственно говоря, уже погиб.

00:30:48

Ну и мы прекрасно понимаем, что чем дальше и больше снижается скорость фильтрации, то есть прогрессирует ХБП через этот компонент, тем еще больше возрастает нагрузка на оставшиеся нефроны и тем больше мы видим еще следующую историю – быстрее прогрессирует стадии хронической болезни почки, быстрее прогрессирует снижение скорости фильтрации.

00:31:08

00:31:16

Ну, я не буду, наверное, сейчас подробно еще раз обсуждать механизмы, через которые работают ингибиторы НГЛТ-2 в нашей аудитории. Хочу лишь напомнить, что первый очень мощный вклад в нефропротекцию, конечно же, внесли ингибиторы, точнее, правильно сказать, блокаторы ренино-анозиново-альдостероновой системы. А вот уже дальше мы с вами видим, что добавление к ним ингибиторов НГЛТ-2 будет еще лучше улучшать прогноз у наших пациентов. В данном слайде я взял расчетные данные по исследованию CREDENCE, это канаглифлозин. Но поверьте, абсолютно такие же данные у нас есть и по дапаглифлозину.

00:31:54

В принципе, это класс-эффект. И в этой связи, конечно же, когда мы говорим о диабетической нефропатии, посмотрите и 11-й, и до этого выпуски наших пересмотров, конечно, уже активное внимание уделяли, собственно говоря, ХБП, четко совершенно скрининг, который делает и врач-терапевт, и врач-эндокринолог, и врач любой, который занимается пациентом сахарным диабетом. И вот на тот период времени, посмотрите, 2023 год, те препараты, которые зарегистрированы в Российской Федерации и где нет тех самых лимитов. И вот здесь интересно, что дапаглифлозин действительно до стадии 4 включительно хроническую болезнь почки может назначаться.

00:32:40

Ну, я не буду, наверное, подробно еще раз останавливаться на скрининге ХБП и, собственно говоря, тому, как рассчитывать скорость фильтрации, мы это все знаем.

00:32:53

А вот, мне кажется, очень интересная серия исследований и первые работы, как MPREC или тот же Credence, или тот же самый Declare или Canvas.

00:33:00

00:33:02

Посмотрите, все они показывают в разной степени выраженную нефропротекцию, которая серьезно начинается спустя примерно 2 года от старта нашей терапии и потом в разной степени усиливается у наших пациентов с примерно одинаковым, ну, может, даже больше, все-таки, если говорить о неких трендах у дапаглифлозине в деклеотиме по сравнению с MPREC, Credence или Canvas, это работа на канаглифлозине.

00:33:33

Ну и еще раз посмотрите, пожалуйста, существенное улучшение прогноза с отсрочкой преддиализных и диализных стадий, стадий, требующих заместительной почечной терапии.

00:33:42

А вот группа, которая начала заниматься диализными пациентами достаточно большое количество лет назад, а сегодня является одной из основных в отношении законодателей мод в нефрологии, да, группа, которая признана, собственно говоря, улучшать, да, глобальные исходы, снижать шансы на почечное повреждение и другие с почкой проблемы при хронической болезни почки. Посмотрите, пожалуйста, неважно, что у нас больше доминирует альбуминурия или снижается скорость фильтрации, или тем более и то, и то, смерть от любой причины растет. Смерть от сердечно-сосудистых причин растет. Пациенты, требующие заместительной почечной терапии, растут. Госпитализации растут. И посмотрите, целая серия различной сердечно-сосудистой патологии. Опять же, за пределами сахарного диабета.

00:34:41

Именно сегодня мы говорим, что все больше и больше ингибиторы НГЛТ-2, да, пока в основном сахарный диабет, но посмотрите, пожалуйста, все больше и больше мы выходим за пределы сахарного диабета и хронической болезни почки.

00:34:56

Ну вот рекомендации, которые обновлялись в 2024 году, до 2024 года здесь был метформин. Сегодня его полностью заменили ингибитором НГЛТ-2. Причем, посмотрите, и стартовать можно вплоть до фильтрации 20 и вообще до диализной трансплантации препараты продолжать.

00:35:16

Ну и еще один фрагмент, на который тоже хотелось бы обратить внимание, это, конечно, проблемы, связанные с абдоминальным жиром, с воспалением и проблемами, связанными с желудочно-кишечным трактом.

00:35:26

И опять же, посмотрите, у нас, по сути говоря, нет ни одного органа в желудочно-кишечном тракте, который так или иначе не страдал бы от ожирения. И в данной ситуации вы видите, что страдает все. Но пока на сегодняшний день наиболее, скажем так, актуализированы проблемы метаболически ассоциированные с жировой болезнью печени

00:35:52

Которая встречается достаточно часто в популяции вообще, до трети людей. И посмотрите, примерно каждый второй пациент с сахарным диабетом второго типа, по всей видимости, эту самую НАЖБП или МАЖБП имеет.

00:36:09

Надо сказать, что это заболевание относительно длительно прогрессирующее. И посмотрите, пожалуйста, из всех тех, кто имеет стеатоз, примерно четверть будет иметь уже воспалительные изменения. В дальнейшем примерно у четверти 20% из них фиброза, переходящего в цирроз или развитию гепатоцеллюлярной карциномы. И понятно совершенно, что эти процессы максимально надо тормозить, но есть хорошие данные, что часть из этих процессов обратима, и мы сейчас это тоже посмотрим. Да, пациенты пока в основном погибают не от рака печени, от терминальной печеночной недостаточности, но тем не менее погибает сердечно-сосудистая или онкологическая патология, все-таки вклад печени самостоятельный в эту проблему есть.

00:37:00

Сегодня мы можем во многом отказаться от пункционной биопсии, используя банальные калькуляторы. Для людей с сахарным диабетом больше калькулятор FIB-4. Посмотрите, тромбоциты, АЛТ, АСТ, где-то гамма-ГТ, где-то те самые банальные параметры, которые, ну, возраст, да, которые, собственно говоря, мы используем в нашей обычной рутинной практике, когда пациент к нам приходит на каждый фактически визит или относительно регулярно раз-два раза в год минимум. И, конечно, все это можно посчитать. Если мы подозреваем достаточно высокий риск фиброзы, можно сделать эластометрию и это подтвердить.

00:37:43

Диагностический алгоритм построения МАЖБП строится, конечно же, по увеличению совокупности факторов сосудистого метаболического риска. Это и ожирение, и диабет, и гипертония, и атеросклероз, и ХБП и так далее. Исключаем редкие заболевания, исключаем вирусные гепатиты.

00:38:09

И по большому счету мы видим в рамках нашего метаболического синдрома эту самую типичную яркую печень на начальных этапах, да, типичную, повышенные эхогенности уже элементами фиброза, даже порой на ультразвуке, естественно, еще лучше на эластометрии.

00:38:23

Точки зрения приложения препаратов, которые используются сегодня в отношении МАЖБП, вы видите. И сегодня, по сути, мы говорим о трех классах препаратов, все они вышли из сахароснижающей терапии. Метформин, на который в свое время очень и очень обращали внимание, к сожалению, немножко проигрывает. Первым, пожалуй, был пиоглитазон с его очень хорошими эффектами. И мы, собственно говоря, видим, что пиоглитазон хорош и с точки зрения липидных нарушений, и с точки зрения вопросов воспаления. Тот же ТНФ-альфа, 6-й интерлейкин, повышение уровня адипонектина. Естественно, увеличение чувствительности ткани к инсулину, отсутствие гиперинсулинемии, отсутствие блоказы гормонозависимых липаз. И таким образом, собственно говоря, мы при отсутствии гиперинсулинизма уменьшаем немножко липогенез. Поэтому здесь у пиоглитазона много точек приложения. Посмотрите, как здорово выстроили агонисты ГПП-1, опять же, через снижение массы тела, через сахароснижающие эффекты, через, опять же, возможность влияния на систему пролиферации пероксисом, только больше на альфа, то есть то, что делают фибраты. И вот ингибиторы натрия-глюкозных котранспортеров, опять же, повышение уровня адипонектина, уменьшение чувствительности ткани к инсулину, увеличение глюкозурии, улучшение гликемического контроля. То есть препараты, действительно, опять же, снижающие вес, во многом играющие очень хорошую роль в сохранении печеночной функции, в снижении шансов на прогрессирование хронической печеночной какой-либо патологии.

00:40:05

Ну и вот, собственно говоря, посмотрите, пожалуйста, уважаемые коллеги, те данные, которые в Северной Америке несколько лет назад были опубликованы по основным препаратам, которые используются. На тот период времени к этой публикации еще не было столько рандомизированных исследований, включая парные биопсии.

00:40:26

00:40:28

А вот сегодня, посмотрите, пожалуйста, уважаемые коллеги, насколько действительно препараты… Но вот сюда не вошел дапа, хотя есть исследования с гистологией, насколько действительно здесь мы хороши с точки зрения, по крайней мере, суррогатных параметров по уменьшению фиброза

00:40:46

И, соответственно, шансов на печеночную недостаточность или рак печени.

00:40:53

В качестве промежуточного заключения мне хочется сказать следующее. Используем мы дапаглифлозин как эндокринологи с 2013 года, второй его половины. Реально, наверное, рассвет на дапаглифлозине начался с 2014-2015 года. И, конечно же, препарат так или иначе в нашем городе, в городе Москва исследовался. И вот в 2022 году создается, на мой взгляд, достаточно интересная идея сделать исследование CARDIA-MOS. Исследование по городу Москва, ретроспективное исследование, которое позволяет нам понять, насколько приход дапаглифлозина улучшил состояние здоровья наших пациентов. И посмотрите, пожалуйста, уже в первые фактически 3 года, 4 года мы получили с вами почти 50-процентное снижение относительного риска смерти пациентов, связанной с сердечно-сосудистым заболеванием. Естественно, в этой связи это стало очень и очень интересно в отношении вторичной профилактики. И посмотрите, пожалуйста, тренд, пусть не очень достоверный, но тем не менее тренд в отношении снижения шансов смерти от всех причин при отсутствии сердечно-сосудистой патологии.

00:42:08

И вот, собственно говоря, тот вывод, который был сделан рабочей группой. Назначение дапаглифлозина при диабете, правда, позволяет снизить показатели общей смертности и улучшить гликемический контроль. Есть кардио- и ренопротективные эффекты не только в РКИ, но и в исследованиях реальной клинической практики. В частности, в московских центрах московской популяции. Но, естественно, похожие работы были сделаны и в других регионах нашей страны за эти 15 лет. Посмотрите, пожалуйста, высокий уровень безопасности. И, конечно, более широкая популяция пациентов должна получать дапаглифлозин в Российской Федерации.

00:42:50

И вот, собственно говоря, то, что буквально через 3 года мы внесли в наши алгоритмы. Дапаглифлозин в приоритете при ожирении, при метаболически ассоциированной жировой болезни печени, при высоком риске атеросклероза и тем более состоявшемся атеросклеротическом заболевании. Он показан при ХБП. Исследование Деклератиме очень красиво показало, что чем выше СКФ, тем больше шансов на сохранение этой самой фильтрации. Мы с вами понимаем, мы снижаем внутриклубочковое давление за счет снижение диаметра приносящей артерии клубочка, а блокаторами РАС еще и расширяя выносящую, выравниваем внутриклубочковое давление. Опять же, почему известно, потеря натрия через макулоденс реакция в надпочечники и активация минералокортикоидов с уменьшением диаметра приносящей артерии. Не надо терять натрий. Но это здорово, потому что в этой ситуации мы снижаем внутри клубочковое давление, улучшаем внутри почечную гемодинамику. И поэтому на начальных стадиях это очень интересный факт, который был показан с точки зрения профилактики, постановки диагноза ХБП, ведь мы прекрасно знаем, что стадия С1-С2 это стадия, при которой ХБП писать не надо при отсутствии альбуминурии или повышенного альбумин-креатининового соотношения. Однозначно здесь все хорошо с точки зрения препарата на уже продвинутых формах ХБП, но ограничение по дапаглифлозину 25 у большинства одноклассников 30 мл в минуту. Препарат не вызывает гипогликемии. И сегодня мы говорим, что вне зависимости от фракции выброса при сердечной недостаточности это один из базовых препаратов в лечении ХСН, профилактике декомпенсации.

00:44:42

Ну а еще можно разделить препараты на вес снижающие и в данном случае редко используемые в реальной жизни нами сибутрамину или того же самого, если мы возьмем, да, орлистата. Количество пациентов небольшое. У нас что остается? Агонисты рецепторов ГПП-1, агонисты ГПП-1 ГИП, двойные агонисты и ингибиторы НГЛТ-2. Правда, давайте договоримся сразу, речь идет о пациентах с дисгликемией, особенно с сахарным диабетом 2 типа.

00:45:14

Через буквально неделю в Москве откроется очередной наш национальный конгресс. И дай бог будет много докладов, по крайней мере программа достаточно интересная, будет возможность подключаться онлайн, поэтому я всех вас, как один из участников этого конгресса, приглашаю. Действительно можно найти много интересного, что поможет в нашей клинической практике. Но вот два теперь уже фактически года назад, в 2024 году, работая на одном из симпозиумов с профессором Калимовым Юрием из Санкт-Петербурга, я подсмотрел у него вот этот слайд, где он действительно попытался разделить сахароснижающие препараты на болезнь модифицирующие с одной стороны и влияющие только на фактор риска, как то гипергликемия. Например, те же факторы риска ингибитора НГЛТ-2, агонисты ГПП-1-пиоглитазон, кроме гипергликемии. Это проблемы, связанные с артериальной гипертензией, это проблемы, связанные с дислипидемией, это проблемы, связанные с эктопией жировой ткани. И посмотрите дальше, насколько мы имеем успех уже через многофакторность действия препаратов на сердце, почки, сосуды, печень, мозг, профилактируя инфаркты, инсульты, отсрочку давая смерти, естественно, профилактируя развитие прогрессирования декомпенсации ХБП, хронической сердечной недостаточности и, естественно, фиброза цирроза печени. Единственное, что добавилось с 2024 года, это двойной агонист, который пришел в нашу практику, если быть объективным. Но еще раз повторюсь, насколько место ингибиторов НГЛТ-2 именно как болезнь модифицирующих препаратов, на мой взгляд, является интересным.

00:47:05

Ну и в заключение я еще раз хотел бы напомнить, что сегодня, в 2026 году, у нас есть возможность назначать не только оригинальные препараты. Пришел первый дженерик, дапаглифлозин, фордиглиф. Исследование по биокриволентности, представленное перед вами. Они соответствуют стандартам правильной медицинской практики. Строгий контроль качества, мне кажется, это достаточно важная компонента, которая сегодня соблюдается, когда речь идет о требованиях отечественных регуляторов. И я, честно говоря, с большим оптимизмом смотрю в будущее, потому что приход дополнительных возможностей более широкого назначения, теперь уже генерических форм, даст нам возможность широко назначать препараты. А если вы вспомните, нам бы не Тутрид, неважно, будь то декомпенсация ХСН, связанные с почками, то это очень небольшое число людей, что само по себе должно в ближайшее время сказаться на здоровье наших пациентов, на их долголетие, качественном долголетии, что опять же поставлено сегодня задачей номер один для нас с вами, для медиков.

00:48:18

Ну, еще раз напомню, новинка от компании Акрихин, те самые 30 миллиграмм, 30 таблеток, как раз на месяц рассчитанная форма препарата, мне кажется, Дай Бог ей хорошего пути в нашей клинической практике.

00:48:36

Уважаемые коллеги, время неумолимо бежит. На всякий случай я на несколько минут сократил тот час, который был мне отведен, уложившись в 50 минут, потому что я все-таки надеюсь, что у вас могут быть вопросы. И если эти вопросы есть, я постараюсь на них с удовольствием точно и самое главное постараюсь на них ответить. Итак, Наталья, спасибо за вопрос. Были исследования в РФ, которые показывают результат при длительном приеме дженериков, особенно эффективность и безопасность. Наталья, поймите правильно, дженерики только-только планировали зайти на наш рынок в 2024-м, в начале 2025-го годов. Поэтому мы точно не увидим сегодня конечных результатов. Но что я хочу сказать. По опыту работы с генерическими препаратами нашей Российской Ассоциации или, скажем, меня больше Москва даже, может быть, интересует, обязательно такие исследования будут. Какова будет их длительность, посмотрим, потому что я не исключаю здесь как коротких от полугода года исследований по эффективности, скорее, по безопасности. Опять же, можно сравнить с регистром, с оригинатором до каких-то более долгосрочных наблюдений. Но опять же, поймите, мы видим только-только первый генерический препарат, пришедший к нам, и понятно, что требуется время для того, чтобы мы набрались опыта, если угодно. Как метаболический синдром влияет на риск развития внезапной аритмической смерти? Есть ли какие-то красные флаги? Спасибо большое, Виктория. Я не скажу вам, наверное, точно, потому что однозначно, что я могу сказать по фибрилляции предсердий? Я врач-эндокринолог, терапевт. Я скажу вам, что на сегодняшний день фибрилляция предсердий рассматривается как осложнение серьезных метаболических нарушений. И только назначение оральных антикоагулянтов прямых в ряде ситуаций, вы прекрасно понимаете, с антиагрегантами, причем клопидогрель здесь играет, насколько я понимаю, максимальное значение, минимизация вообще тройной комбинации, особенно с участием аспирина, буквально уже через неделю после острого коронарного синдрома отмена ацетилсалициловой кислоты. Ну, все это дает достаточно хорошую безопасность. Из прямых оральных антикоагулянтов я, наверное, отмечу апиксабан по двум причинам. Апиксабан потеряет на следующий год патентную защиту или даже в этом году. А это означает, что, как это было и с ривароксабаном, придет огромное количество дженериков. Так вот, в непрямых исследованиях апиксабан выигрывал не по эффективности, а по безопасности как у варфарина, так и у дабигатрана и ривароксабана. Поэтому, скажем так, ликвиз, и его дженерики, это может быть достаточно интересно с той точки зрения, я цитирую не себя в данном случае, а известных коллег, занимающихся нарушениями ритма, вытеснит полностью все другие пероральные антикоагулянты. Красные флаги, ну, наверное, я не отвечу сейчас, потому что гликемия здесь будет влиять. Есть прямая связь декомпенсации вариабельности углеводного обмена с нарушениями ритма. Но есть еще много других факторов в отношении внезапной смерти. К сожалению, не отвечу на ваш вопрос. Прошу прощения. Есть ли исследования, показывающие предикторы развития определенных нарушений ритма при метаболическом синдроме? Да, такие предикторы есть. Здесь множественность факторов. Раз. Это фенотип, фенотипа 3, первый фенотип это метаболический, здесь все понятно, чем ты толще, моложе, гипертония, я имею в виду моложе с момента, с длительностью, да, как бы самой истории гликемии и так далее, дислипидемия. Вторая группа это пожилые, хрупкие пациентки, пациентов там достаточно мало в этой возрастной группе. Спортсменов оставим в покое. Вот, наверное, по совокупности факторов основной фенотип метаболический будет играть большую роль. Ну вот, пока я новых... Сейчас. Дженерики, аритмия, исследования. Ну что, как раз мы с вами практически в нашей временной зоне. Если нет вопросов, спасибо вам большое, коллеги, за участие, за вашу активность. Я еще раз повторюсь, всегда мы с нетерпением ждем прихода генерических препаратов, потому что они существенно открывают перспективы в использовании в нашей реальной клинической практике. Даст Бог, сегодня мы стоим на пороге еще более широкого назначения ингибиторов НГЛТ-2, которые, поверьте, я как скептик очень исходно принимал с большой настороженностью, но сегодня фактически у нас есть все ответы, начиная с инфекции и прочих моментов, касаемые проблем, связанных с назначением препаратов. Спасибо большое и до новых встреч. До свидания.