«АстраЗенека» представила обновленные результаты исследования III фазы ASCEND препарата акалабрутиниб

Обновленные результаты исследования III фазы ASCEND показали, что препарат акалабрутиниб производства компании «АстраЗенека» обеспечивал статистически значимое преимущество в отношении выживаемости без прогрессирования (ВБП) через три года терапии по сравнению с лечением по выбору исследователя — ритуксимаб с иделалисибом* (ИдР) или бендамустином (БР) — у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом (Р/Р ХЛЛ), наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых1,2.

Эти данные, представленные на 63-м ежегодном конгрессе ASH, продемонстрировали, что акалабрутиниб снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 71% по сравнению с ИдР/БР по оценке исследователей через три года терапии (на основе отношения рисков [ОР] 0,29; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,21–0,41; p < 0,0001). 

Безопасность и переносимость препарата акалабрутиниб соответствовали ранее полученным данным, новых сигналов по безопасности выявлено не было1.

На данном конгрессе также был представлен  дополнительный анализ безопасности в рамках исследования III фазы ELEVATE-RR: характеристики нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением ингибиторами тирозинкиназы Брутона (ТКБ), препаратами акалабрутиниб и ибрутиниб. В целом у пациентов, получавших ибрутиниб, частота НЯ любой степени тяжести была на 37% выше, чем у пациентов, получавших акалабрутиниб3.

При оценке фибрилляции/трепетания предсердий любой степени, ключевой вторичной конечной точки в исследовании ELEVATE-RR, медиана времени до начала НЯ была больше при применении препарата акалабрутиниб по сравнению с ибрутинибом (28,8 и 16,0 месяцев),  кумулятивная частота была ниже при применении акалабрутиниба во всех временных точках от шести месяцев до двух лет3.

Кроме того, исследование III фазы ELEVATE-RR показало, что частота фибрилляции/трепетания предсердий любой степени была ниже при применении препарата акалабрутиниб в подгруппах, разделенных по возрасту и количеству линий предшествующей терапии, а также среди пациентов, не имевших в анамнезе сердечных осложнений3. Фибрилляция предсердий — это нарушение ритма сердца, которое повышает риск инсульта, сердечной недостаточности и других кардиологических осложнений4.

Старший вице-президент по исследованиям и разработкам в области гематологии компании «АстраЗенека» Анас Юнес заявил: «Новые данные долгосрочного исследования подтверждают, что акалабрутиниб является предпочтительным методом лечения при наиболее распространенном типе лейкоза у взрослых пациентов и обладает более благоприятным профилем безопасности, чем используемые в настоящее время виды стандартной терапии. Совокупность данных исследований ASCEND и ELEVATE-RR подтверждает пользу, которую этот препарат может принести пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом6».

* По состоянию на 21 декабря 2021 г. лекарственный препарат МНН Иделалисиб не зарегистрирован на территории Российской Федерации в качестве лекарственного препарата для медицинского применения. Иделалисиб использовался при проведении регистрационного клинического исследования ASCEND, в связи с чем информация об иделалисибе предоставляется  исключительно в целях точного и полного отражения результатов указанного исследования

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология, метаболизм, респираторные и аутоиммунные заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. 

***

Приложение

ASCEND: данные трехлетнего наблюдения по применению акалабрутиниба при рецидивирующем или рефрактерном ХЛЛ (Абстракт  № 393)

ASCEND — это международное рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы, в котором оценивалась эффективность и безопасность акалабрутиниба (100 мг два раза в день до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности) по сравнению с терапией по выбору исследователя ИдР или БР у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ1,5. ASCEND — первое рандомизированное исследование, в котором напрямую сравнивали ингибитор ТКБ, применяемый в качестве монотерапии, со стандартной иммунохимиотерапией или комбинированной терапией с применением иделалисиба и ритуксимаба.

Краткий обзор результатов исследования ASCEND1

Оценка эффективности

Монотерапия акалабрутинибом

Медиана периода последующего наблюдения 36,0 месяцев

ИдР/БР

Медиана периода последующего наблюдения 35,2 месяца

Отдельные оценки при терапии ИдР и БР

(N = 155)

(N = 155)

ИдР (N = 119)

БР (N = 36)

ВБП*

ОР (95 % ДИ)

0,29 (0,21; 0,41)

0,31
(0,22; 0,43)

0,25
(0,16; 0,40)

p-значение

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

Медиана ВБП, месяцы

Н/Д

16,8

16,2

18,6

Расчетная ВБП через 36 месяцев, %

63

21

ОВ

ОР (95 % ДИ)

0,69 (0,43; 1,10)

p-значение

p = 0,1184

Медиана ОВ, месяцы

Н/Д

Н/Д

Расчетная ОВ через 36 месяцев, %

80

73

ЧОО*

ЧОО, %

83

85

ЧОО по оценке исследователя, вкл. ЧО с лимфоцитозом, %

92

88

ДИ — доверительный интервал; Н/Д — не достигнуто; ОВ — общая выживаемость; ЧОО — частота объективного ответа

* По оценке исследователя

НЯ привели к отмене лечения у 21% пациентов, получавших акалабрутиниб, 65% пациентов, получавших ИдР, и 17%, получавших БР. Явления, представляющие клинический интерес, при применении акалабрутиниба по сравнению с препаратами сравнения включали фибрилляцию/трепетание предсердий (любой степени, 6% и 3% соответственно), артериальную гипертензию (любой степени, 7% и 4%), серьезное кровотечение (любой степени, 3% в обеих группах), инфекции (≥ 3 степени, 25% и 27% соответственно) и вторые первичные злокачественные новообразования, за исключением немеланомного рака кожи (любой степени, 7% и 3% соответственно). Серьезные НЯ (любой степени) наблюдались у 38% пациентов, получавших акалабрутиниб, 63% пациентов, получавших ИдР, и 26% пациентов, получавших БР1.

ELEVATE-RR: дополнительный анализ безопасности акалабрутиниба по сравнению с ибрутинибом при рецидивирующем или рефрактерном ХЛЛ (Абстракт № 3721)

Результаты исследования III фазы ELEVATE-RR впервые были представлены 7 июня 2021 года на ежегодном конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) и опубликованы 26 июля 2021 года в журнале Journal of Clinical Oncology.

Дополнительный анализ  по безопасности проведен для описания НЯ, связанных с применением ингибиторов ТКБ, с использованием показателей частоты, продолжительности и объема применения лекарственного средства (в отличие от только частоты возникновения). Медиана продолжительности лечения составила 38,3 месяца в группе акалабрутиниба и 35,5 месяцев в группе ибрутиниба3.

При оценке артериальной гипертензии любой степени медиана времени до ее развития была сопоставимой между группами акалабрутиниба и ибрутиниба (8,1 месяца и 7,0 месяца), но совокупная частота была ниже при применении акалабрутиниба через 6 месяцев (5% и 12%), 12 месяцев (6% и 16%), 18 месяцев (8% и 20%) и 24 месяца
(8% и 23%).

Артериальная гипертензия также реже возникала при использовании акалабрутиниба по сравнению с ибрутинибом в подгруппах, разделенных по возрасту и количеству линий предшествующей терапии, и среди пациентов без артериальной гипертензии в анамнезе3.

Среди сердечно-сосудистых НЯ, представляющих клинический интерес, частота фибрилляции/трепетания предсердий любой степени, артериальной гипертензии и кровотечений была статистически выше при применении ибрутиниба по сравнению с акалабрутинибом, причем выше была и частота, скорректированная по длительности воздействия (в 2,0, 2,8 и 1,6 раза соответственно), и время до развития события, скорректированное по длительности воздействия (в 2,8, 3,7 и 1,8 раза)3.

ХЛЛ

ХЛЛ — самая распространённая форма лейкоза у взрослых; по оценкам, в 2017 году в мире зарегистрировали 114 000 новых случаев заболевания. Ожидается, что число людей с ХЛЛ будет расти по мере совершенствования методов лечения и увеличения срока жизни пациентов с этим заболеванием2, 7–8.

При ХЛЛ слишком много стволовых клеток крови в костном мозге развиваются в атипичные лимфоциты, и эти атипичные клетки не справляются с инфекциями. По мере увеличения количества атипичных клеток остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это может привести к развитию анемии, инфекций и кровотечений2. Сигнальный путь через рецепторы тирозинкиназы Брутона на B-лимфоцитах является одним из важнейших путей, стимулирующих рост при ХЛЛ.

ASCEND

Исследование ASCEND (ACE-CL-309) — международное рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы, проводимое для оценки эффективности акалабрутиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ59.

В этом исследовании 310 пациентов были рандомизированы (1:1) в две группы лечения. Пациенты в первой группе получали акалабрутиниб в виде монотерапии (100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности). Пациенты во второй группе получали ритуксимаб (моноклональное антитело против CD20) в сочетании с иделалисибом (ингибитором PI3-киназы) или ритуксимаб в сочетании с бендамустином по выбору лечащего врача9.

Первичной конечной точкой промежуточного анализа была ВБП по оценке Независимого наблюдательного комитета (ННК), а ключевыми вторичными конечными точками были ВБП по оценке исследователя, общая частота ответа и продолжительность ответа по оценке ННК и исследователя, а также общая выживаемость, результаты лечения по оценке пациента и время до начала следующей терапии.

ASCEND — первое рандомизированное исследование III фазы, в котором напрямую сравнивали ингибитор ТКБ в монотерапии с вышеуказанными комбинациями в терапии Р/Р ХЛЛ5, 9.

ELEVATE-RR

Исследование ELEVATE-RR (ACE-CL-006) — это рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке не меньшей эффективности препарата акалабрутиниб по сравнению с ибрутинибом у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, и с наличием по крайней мере одного из следующих прогностических факторов: делеция 17p или делеция 11q10, 11.

В этом исследовании 533 пациента были рандомизированы (1:1) в две группы лечения. Пациенты в первой группе получали акалабрутиниб (100 мг 2 раза в сутки перорально до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности). Пациенты во второй группе получали ибрутиниб (420 мг 1 раз в сутки перорально до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности)11.

Первичной конечной точкой исследования была ВБП по оценке ННК (не меньшая эффективность; анализ после регистрации 250 событий, верхняя граница 95% доверительного интервала для ОР < 1,429). Вторичные конечные точки включали частоту фибрилляции предсердий, частоту инфекций 3-й степени или выше, частоту возникновения синдрома Рихтера (состояние, при котором ХЛЛ превращается в агрессивную форму лимфомы12) и ОВ11.

ELEVATE-RR — первое рандомизированное исследование III фазы, в котором напрямую сравнивали два ингибитора ТКБ, применяемые в качестве монотерапии рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ.

Акалабрутиниб

Препарат акалабрутиниб является селективным ингибитором ТКБ нового поколения. Препарат ковалентно связывается с ТКБ, тем самым подавляя ее активность1314. Активация ТКБ в B-лимфоцитах способствует их пролиферации, а также необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса13.

Препарат акалабрутиниб одобрен для лечения ХЛЛ и мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы в РФ, США, одобрен для лечения ХЛЛ в ЕС и ряде других стран, а также одобрен в Японии для лечения рецидивирующих или рефрактерных ХЛЛ и МЛЛ. В настоящее время в Японии проводится исследование I фазы по оценке терапии первой линии при ХЛЛ.

Препарат акалабрутиниб одобрен в РФ, США и нескольких других странах для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ и взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), получивших как минимум одну предшествующую линию терапии. Показание к применению при МКЛ одобрено в США в ускоренном порядке на основании данных об общей частоте ответа на терапию. Окончательное одобрение по данному показанию возможно после проверки и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях. На текущий момент препарат акалабрутиниб не одобрен для лечения МКЛ в Европе или Японии.

В настоящее время компании «АстраЗенека» и «Асерта Фарма» оценивают препарат акалабрутиниб в более чем 20 спонсируемых клинических исследованиях в рамках обширной программы клинической разработки. Препарат акалабрутиниб оценивали при лечении ряда B-клеточных гемобластозов, включая ХЛЛ, МКЛ, диффузную B-крупноклеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, фолликулярную лимфому и другие гематологические злокачественные новообразования.

Компания «АстраЗенека» в области гематологии

Компания «АстраЗенека» расширяет границы науки, чтобы пересмотреть методы лечения гематологических заболеваний. Опираясь на наше глубокое понимание развития гемобластозов и эффективно используя наши сильные стороны в области терапии солидных опухолей, мы продвигаем разработку новых методов лечения, предназначенных для борьбы с основными причинами заболеваний, на шести научных платформах.

Направляя усилие на лечение гемобластозов, что является неудовлетворенной медицинской потребностью, наша цель состоит в обеспечении доступности инновационных лекарственных препаратов и подходов,  меняющих жизнь пациентов и лиц, осуществляющих за ними уход, полностью изменяя отношение к терапии злокачественных новообразований крови.

Компания «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, позволяющих вылечить рак в любой форме, используя науку для понимания природы рака и всех сложностей в открытии, разработке и внедрении  в практику препаратов, меняющих жизнь пациентов.

Компания фокусируется на  наиболее сложных формах рака. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала один из наиболее разнообразных портфелей препаратов в отрасли, которые могут способствовать изменениям в клинической практике и изменить жизнь пациентов. Компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить рак из причин смерти.

Список источников

  1. Jurczak W, Pluta A, Wach M, et al. Three-Year Follow-Up of the ASCEND Trial: Acalabrutinib vs Rituximab Plus Idelalisib or Bendamustine in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Oral presentation at: American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition; December 1114, 2021; virtual. Abs: 393.
  2. American Cancer Society. What is Chronic Lymphocytic Leukemia. Available online. Accessed December 2021.
  3. Seymour JF, Byrd J, Hillmen P, et al. Characterization of Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor (BTKi)- Related Adverse Events in a Head-to-Head Trial of Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Poster presentation at: American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition; December 11-14, 2021; virtual. Abs: 3721.
  4. Mayo Clinic. Patient Care & Health Information, Diseases & Conditions - Atrial Fibrillation. Available online. Accessed December 2021.
  5. ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator's Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT identifier: NCT02970318. Available online. Accessed December 2021.
  6. .Пресс релиз компании Астразенека Доступно онлайн https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/calquence-reduced-the-risk-of-disease-progression-or-death-vs-standard-of-care-combinations-at-three-years-in-the-ascend-phase-iii-trial.html Дата доступа 16.12.2021
  7. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017. JAMA Oncol. 2019;5(12):1749-1768.
  8. Jain N, Chen Q, Ayer T, et al. Prevalence and Economic Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Era of Oral Targeted Therapies. Blood. 2015;126:871.
  9. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia [published online ahead of print, 2020 May 27]. J Clin Oncol. 2020;38(25):2849- 2861.
  10. ClinicalTrials.gov. Study of Acalabrutinib (ACP-196) Versus Ibrutinib in Previously Treated Subjects With High Risk CLL. NCT identifier: NCT02477696. Available online. Accessed December 2021.
  11. Byrd JC, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021;39(31):3441-3452.
  12. Leukaemia Foundation. Richter’s Syndrome. Available online. Accessed December 2021.
  13.  Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Калквенс® (капсулы, 100 мг), с учетом изменения №1. Регистрационное удостоверение ЛП-006172 от 16.04.2020Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).