Результаты исследования III фазы AGILE опубликованы в журнале New England Journal of Medicine

ПАРИЖ и БОСТОН, 22 апреля 2022 г. — Международная фармацевтическая компания «Сервье» сообщает о публикации в журнале New England Journal of Medicine (NEJM) результатов исследования III фазы ивосидениба (таблетки). Исследование AGILE — международное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы по применению ивосидениба в комбинации с химиотерапией (азацитидин) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином у взрослых пациентов с острым миелоидным лейкозом и мутацией в гене IDH1, ранее не получавших лечения. В исследовании достигнуты первичная и все основные вторичные конечные точки, включая общую выживаемость. «Сервье» находится в контакте с Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) и другими органами здравоохранения по всему миру, чтобы сделать возможным применение лекарственного препарата по этому новому показанию.

«ОМЛ у пациентов с мутациями в гене IDH1 характеризуется неблагоприятным прогнозом и очень ограниченными возможностями для лечения, особенно для впервые диагностированных пациентов при наличии противопоказаний к проведению интенсивной химиотерапии, — поясняет доктор Сьюзан Пандья (Susan Pandya), вице-президент по клиническим разработкам, руководитель международного отдела разработок в области онкологии и иммуноонкологии и исследований метаболических процессов в этой области компании «Сервье Фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals). — Публикация в журнале NEJM убедительных данных, полученных в ходе исследования III фазы AGILE, подтверждает их клиническую значимость и поддерживает постоянное стремление компании работать на благо пациентов со злокачественными опухолями с мутациями в гене IDH1».

Острый миелоидный лейкоз — это клональное опухолевое заболевание крови и костного мозга, характеризующееся быстрым прогрессированием и представляющее собой самую частую форму острого лейкоза у взрослых. Так, в США ежегодно диагностируется приблизительно 20 000 новых случаев этого заболевания1,2. У большинства пациентов с ОМЛ рано или поздно развивается рецидив. Рецидивирующая или рефрактерная форма ОМЛ характеризуется неблагоприятным прогнозом3. Пятилетняя выживаемость составляет около 29,5 %1. Мутации в гене IDH выявляются примерно в 6–10 % всех случаев ОМЛ4.

«Мы существенно укрепили свои позиции в области онкологии благодаря приобретению онкологического подразделения компании «Аджиос Фармасьютикалс» в 2021 г, — говорит Клод Бертран (Claude Bertrand), исполнительный вице-президент по научным исследованиям и разработкам Группы «Сервье». — Компания включила онкологию в число своих приоритетов и на развитие этого направления направляет более половины бюджета на научно-исследовательскую деятельность. Стратегия приносит плоды: для пациентов с трудноизлечимыми онкологическими заболеваниями появляются как новые препараты, так и расширяются показания уже существующих».

Данные международного исследования III фазы AGILE указывают, что препарат ивосидениб является первым таргетным мутационно-специфическим препаратом, который продемонстрировал улучшение бессобытийной выживаемости (БСВ) и общей выживаемости (ОВ) при его применении в комбинации с азацитидином, по сравнению с комбинацией азацитидина и плацебо. Терапия ивосиденибом в комбинации с азацитидином продемонстрировала статистически значимое улучшение БСВ (отношение рисков [ОР] 0,33, 95 %, доверительный интервал [ДИ] 0,16–0,69, односторонний P-критерий 0,0011)5,6 и ОВ (ОР 0,44; 95 % ДИ [0,27–0,73]; односторонний P-критерий 0,0005), с медианой ОВ 24,0 месяца в группе ивосидениб + азацитидин по сравнению с 7,9 месяца в группе плацебо + азацитидин.

Кроме того, доля пациентов, достигших полной ремиссии, составила 47,2 % (n = 34/72) для группы ивосидениб в комбинации с азацитидином по сравнению с 14,9 % (n = 11/74) для группы плацебо в комбинации с азацитидином (P < 0,0001). Доля пациентов с полной ремиссией (ПР), а также с полной ремиссией и частичным гематологическим восстановлением (ПР + ПРг) составила 52,8 % (n = 38/72) для группы ивосидениб в комбинации с азацитидином по сравнению с 17,6 % (n = 13/74) в группе плацебо в комбинации с азацитидином (P < 0,0001). Доля пациентов с объективным ответом (ЧОО) составила 62,5 % (n = 45/72) в группе ивосидениб в сочетании с азацитидином по сравнению с 18,9 % (n = 14/74) в группе плацебо в сочетании с азацитидином (p < 0,0001).

Ивосидениб в таблетках[*] в настоящее время зарегистрирован в США в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой ОМЛ с мутацией в гене IDH1, а также для лечения взрослых пациентов с впервые диагностированным ОМЛ с мутацией в гене IDH1 в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключают применение интенсивной индукционной химиотерапии. На текущий момент это первый и единственный препарат таргетной терапии, зарегистрированный для лечения пациентов с холангиокарциномой и мутацией в гене IDH1, ранее получавших лечение.

***

Об исследовании III фазы AGILE (NCT03173248) по применению ивосидениба для лечения ОМЛ

AGILE — международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы для оценки эффективности и безопасности ивосидениба в комбинации с азацитидином у взрослых пациентов с ранее не леченным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и мутацией в гене IDH1, которым не показана интенсивная химиотерапия (возраст 75 лет и старше или наличие сопутствующих заболеваний, что исключает проведение интенсивной индукционной терапии). Первичная конечная точка исследования — бессобытийная выживаемость , то есть время от рандомизации до выявления неэффективности терапии, рецидива после ремиссии или смерти по любой причине (в зависимости от того, что произойдет раньше). Неэффективность лечения определялась как отсутствие полной ремиссии  к 24-й неделе лечения.

Основными вторичными конечными точками были: частота полной ремиссии (ПР), то есть доля участников исследования, достигших ПР; общая выживаемость (ОВ), то есть время с даты рандомизации до даты смерти по любой причине; частота ПР и полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением (ПРг), то есть доля участников исследования, достигших ПР и ПРг; частота объективного ответа на лечение (ЧОО), то есть частота ПР, ПР с неполным гематологическим восстановлением (ПРн) (включая ПР с неполным восстановлением тромбоцитов [ПРт]), частичной ремиссии (ЧР) и состояния без морфологических признаков лейкоза (СБМЛ).

Об остром миелоидном лейкозе

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это злокачественная опухоль крови и костного мозга, характеризующаяся быстрым прогрессированием и представляющая собой самую частую форму острого лейкоза среди взрослых: ежегодно диагностируется приблизительно 20 000 случаев в США и 43 000 случаев в Европе1,2,7. С возрастом частота развития ОМЛ значительно увеличивается: медиана возраста постановки диагноза составляет 68 лет1. Подавляющее большинство пациентов не отвечают на химиотерапию и у них наблюдается прогрессирование заболевание с развитием рецидивирущего/рефрактерного ОМЛ3. Пятилетняя выживаемость составляет около 29,5 %1. У 6–10 % пациентов с ОМЛ выявляется мутантный фермент IDH1, который препятствует нормальной дифференцировке стволовых клеток крови, способствуя тем самым развитию острого лейкоза4.

О компании «Сервье» 

«Сервье» (Servier) — международная фармацевтическая группа компаний под управлением некоммерческого фонда. Компания ведет свою деятельность в 150 странах и насчитывает 21 800 сотрудников по всему миру. Годовой оборот «Сервье» в 2021 году составил 4,7 миллиарда евро. Являясь полностью независимой, Группа «Сервье» реинвестирует более 20 % своего дохода от оригинальных лекарственных препаратов в научно-исследовательскую деятельность. Для ускорения инноваций на благо пациентов Группа стремится к открытому и плодотворному сотрудничеству с академическими партнерами, фармацевтическими группами и биотехнологическими компаниями. Во всех аспектах своей деятельности компания «Сервье» опирается на мнение пациентов.

Являясь лидером в кардиологии, Группа «Сервье» стремится занять ключевые позиции в области онкологии. Высокие темпы роста компании обусловлены постоянным развитием в пяти ключевых областях: сердечно-сосудистые заболевания и нарушения метаболизма, онкология, нейродегенеративные и иммуновоспалительные заболевания; а также деятельностью по созданию высококачественных дженериков для лечения широкого спектра заболеваний.

Раскрытие информации

Этот пресс-релиз содержит общую информацию о группе компаний «Сервье» и составляющих ее организациях (далее по тексту «Сервье» и аффилированные организации») и предназначен исключительно для цели информирования. Данная информация считается достоверной, однако «Сервье» и аффилированные организации не выступают с заверениями касательно правильности или полноты информации, содержащейся в этом документе или предоставленной другим способом. Также они не берут на себя ответственность или обязательства (по договору, возникшие в результате правонарушения, по неосторожности или по иным основаниям), если информация окажется неточной или неполной в любом отношении.

«Сервье» и аффилированные организации не дают рекомендаций получателю данной информации, и окончательное решение о каких-либо дальнейших действиях принадлежит исключительно получателю этой информации. Следовательно, перед участием в какой-либо предложенной транзакции получатель данной информации должен, не полагаясь на «Сервье» и аффилированные организации, самостоятельно оценить экономические риски и преимущества. Также следует рассмотреть характеристики и последствия транзакции, связанные с юридической стороной вопроса, налогами и расчетами, и таким образом оценить ее риски.

Данный документ также содержит утверждения прогнозного характера, которые подвержены различным уровням неопределенности и риска. Исследуемые новые лекарственные препараты и показания подлежат дальнейшей научной и медицинской проверке и утверждению регулирующими органами. Они не утверждены для использования соответствующими государственными органами.

Доверие данному документу при принятии решения является ответственностью только того лица, которое на этот документ полагается. Информация, содержащаяся в этом документе, не является коммерческим предложением или предложением делать оферты об участии в сделке.

Информация в данном документе представляет собой только краткий обзор, она не полная и не включает всю важную информацию о «Сервье» и аффилированных организациях, в том числе данные о возможных конфликтах интересов.

До максимальной степени, разрешенной применимыми в данном случае законодательными актами и нормативными документами, «Сервье» и аффилированные организации отказываются от всех заверений, ручательств, условий и гарантий, прямо выраженных или подразумеваемых, предполагаемых по закону или иных, и они не берут на себя какие-либо обязательства перед кем-либо в связи с этим документом. Вне зависимости от утверждений общего характера и изложенных выше фактов, «Сервье» и аффилированные организации не гарантируют и не заявляют, что данные или мнения, приведенные в этом документе, являются точными или полными.

До максимальной степени, разрешенной применимыми в данном случае законодательными актами и нормативными документами, «Сервье» и аффилированные организации не будут нести материальную ответственность за любые возникшие потери, ущерб или затраты, прямые или косвенные, возникшие из договоров, причинения вреда (в том числе по неосторожности), объективного вменения или иных оснований, за прямые, косвенные, случайные, штрафные или особые убытки, возникшие из-за документа или в связи с ним, включая любые действия, предпринятые на основании этого документа (но не ограничиваясь ими).

Оценки, стратегии и мнения, выраженные в этом документе, основаны на прошлых и актуальных данных и информации и могут быть изменены без предупреждения.

О препарате  ивосидениб, таблетки

Ивосидениб — ингибитор изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1), который предназначен для лечения взрослых пациентов с восприимчивой к нему мутацией в гене IDH1, выявленной с помощью одобренной FDA диагностики, при:

Остром миелоидном лейкозе (ОМЛ)

  • Препарат назначают пациентам с впервые диагностированным ОМЛ в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключают применение интенсивной индукционной химиотерапии;
  • пациентам с рецидивирующей или рефрактерной формой ОМЛ.

Местнораспространенной или метастатической холангиокарциноме

  • Препарат назначают пациентам с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой, ранее получавшим лечение.

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: ДИФФЕРЕНЦИРОВОЧНЫЙ СИНДРОМ ПРИ ОМЛ
У пациентов, получавших препарат, отмечались случаи развития дифференцировочного синдрома, который при отсутствии лечения может привести к летальному исходу. Симптомы могут включать лихорадку, одышку, гипоксию, легочные инфильтраты, плевральный или перикардиальный выпот, быструю прибавку массы тела или появление периферических отеков, артериальную гипотензию, а также печеночную, почечную или полиорганную недостаточность. При подозрении на развитие дифференцировочного синдрома следует начать терапию кортикостероидами и проводить мониторинг гемодинамических показателей до разрешения симптоматики.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Дифференцировочный синдром при ОМЛ. В ходе клинического исследования у 25 % пациентов (7/28) с впервые диагностированным ОМЛ и у 19 % пациентов (34/179) с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, получавших ивосидениб, развился дифференцировочный синдром. Дифференцировочный синдром связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток и может создавать угрозу для жизни при отсутствии лечения. Симптомы дифференцировочного синдрома у пациентов, получавших лечение ивосиденибом, включали лейкоцитоз неинфекционной этиологии, периферические отеки, лихорадку, одышку, плевральный выпот, гипотензию, гипоксию, отек легких, пневмонит, перикардиальный выпот, сыпь, гиперволемию, синдром лизиса опухоли и повышение уровня креатинина. Из семи пациентов с впервые диагностированным ОМЛ и развившимся дифференцировочным синдромом у шести пациентов (86 %) его проявления были полностью купированы. Из 34 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ и развившимся дифференцировочным синдромом 27 (79 %) выздоровели после лечения или после приостановки лечения препаратом. Развитие дифференцировочного синдрома наблюдалось в диапазоне от одного дня до трех месяцев после начала лечения ивосиденибом и не обязательно сопровождалось лейкоцитозом.

При подозрении на развитие дифференцировочного синдрома следует назначить дексаметазон в дозе 10 мг в/в каждые 12 часов (или другой пероральный или в/в кортикостероид в эквивалентной дозе) и проводить мониторинг гемодинамических показателей до купирования проявлений. При наличии сопутствующего лейкоцитоза неинфекционной природы следует начать терапию препаратами гидроксимочевины или лейкаферез, в соответствии с клиническими показаниями. После купирования симптоматики следует начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и препаратов гидроксимочевины, но лечение кортикостероидами должно продолжаться еще как минимум в течение трех дней. В случае преждевременной отмены кортикостероидов и/или препаратов гидроксимочевины возможно повторное появление симптомов дифференцировочного синдрома. При сохранении тяжелых признаков и/или симптомов более 48 часов после начала терапии кортикостероидами, следует приостановить терапию ивосиденибом до уменьшения тяжести симптоматики.

Увеличение длительности интервала QTc. На фоне терапии препаратом зарегистрированы случаи пролонгации интервала QT (QTc) и развития желудочковых аритмий. Одновременное применение препарата ивосидениб и лекарств, увеличивающих риск пролонгации интервала QTc (например, антиаритмических препаратов, фторхинолонов, триазольных противогрибковых препаратов, антагонистов 5-HT3 рецепторов), и ингибиторов CYP3A4 может дополнительно увеличить этот риск. Следует проводить контроль ЭКГ и уровней электролитов. Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QTc, застойной сердечной недостаточностью или электролитными нарушениями, а также при одновременном применении препаратов, доказано увеличивающих риск пролонгации интервала QTc, должны находиться под более пристальным наблюдением.

Следует временно прекратить прием препарата при увеличении длительности интервала QTc более 480 мс, но менее 500 мс. При увеличении длительности интервала QTc более 500 мс следует временно прекратить прием препарата, а при возобновлении лечения назначить его в более низкой дозе. В случае, если увеличение длительности интервала QTc сопровождается клинической симптоматикой развития жизнеугрожающей аритмии, лечение ивосиденибом следует полностью прекратить.

Синдром Гийена — Барре. На фоне терапии препаратом возможно развитие синдрома Гийена — Барре. У пациентов, получающих препарат, следует контролировать и своевременно выявлять признаки и симптомы развития моторной и/или сенсорной нейропатии, в частности, появление односторонней или двусторонней мышечной слабости, нарушений чувствительности, парестезий или затруднения дыхания. У пациентов с подтвержденным развитием синдрома Гийена — Барре терапию препаратом следует полностью прекратить.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

  • У пациентов с ОМЛ наиболее распространенными нежелательными реакциями, включая отклонения лабораторных показателей (≥ 20 %), были: снижение уровня гемоглобина (60 %), утомляемость (43 %), артралгия (39 %), снижение уровня кальция (39 %), снижение уровня натрия (39 %), лейкоцитоз (38 %), диарея (37 %), снижение уровня магния (36 %), отеки (34 %), тошнота (33 %), одышка (32 %), повышение уровня мочевой кислоты (32 %), снижения уровня калия (32 %), повышение уровня щелочной фосфатазы (30 %), мукозит (28 %), повышение уровня АСТ (27 %), снижение уровня фосфатазы (25 %), увеличение длительности интервала QT на ЭКГ (24 %), сыпь (24 %), повышение уровня креатинина (24 %), кашель (23 %), снижение аппетита (22 %), миалгия (21 %), запор (20 %) и лихорадка (20 %).
  • У пациентов с впервые выявленным ОМЛ наиболее частыми нежелательным реакциями ≥ 3-й степени тяжести (≥ 5 %) были утомляемость (14 %), дифференцировочный синдром (11 %), увеличение длительности интервала QT на ЭКГ (11 %), диарея (7 %), тошнота (7 %) и лейкоцитоз (7 %). Серьезными нежелательными реакциями (≥ 5 %) были дифференцировочный синдром (18 %), увеличение длительности интервала QT на ЭКГ (7 %) и утомляемость (7 %). Был зарегистрирован один случай развития синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ).
  • У пациентов с впервые рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ наиболее частыми нежелательным реакциями ≥ 3-й степени тяжести (≥ 5 %) были дифференцировочный синдром (13 %), увеличение длительности интервала QT на ЭКГ (10 %), одышка (9 %), лейкоцитоз (8 %) и синдром лизиса опухоли (6 %). Серьезными нежелательными реакциями (≥ 5 %) были дифференцировочный синдром (10 %), лейкоцитоз (10 %) и увеличение длительности интервала QT на ЭКГ (7 %). Был зарегистрирован один случай развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
  • У пациентов с холангиокарциномой самыми частыми нежелательными реакциями (≥ 15 %)  были утомляемость (43 %), тошнота (41 %), боль в животе (35 %), диарея (35 %), кашель (27 %), снижение аппетита (24 %), асцит (23 %), рвота (23 %), анемия (18 %) и сыпь (15 %). Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей (≥10 %) были снижение уровня гемоглобина (40 %), повышение уровня АСТ (34 %) и повышение уровня билирубина (30 %).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4. При назначении в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 доза ивосидениба должна быть снижена. Следует проводить контроль ЭКГ, принимая во внимание повышенный риск пролонгации интервала QTc.

Сильные индукторы CYP3A4. Избегать одновременного применения.

Чувствительные субстраты CYP3A4. Избегать одновременного применения.

Препараты, вызывающие пролонгацию интервала QTc. Избегать одновременного применения. При необходимости одновременного применения следует проводить контроль ЭКГ, принимая во внимание повышенный риск пролонгации интервала QTc.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Поскольку многие препараты попадают в человеческое грудное молоко, а также из-за возможности возникновения нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует отказаться от кормления грудью во время лечения ивосиденибом и в течение как минимум одного месяца после приема последней дозы.

Ознакомьтесь с обзором информации о назначении, включая ОСОБОЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ для пациентов с ОМЛ.

Список литературы

  1. National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Acute Myeloid Leukemia (AML). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Дата обращения: январь 2022.
  2. American Cancer Society. Acute Myeloid Leukemia (AML). https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf. Дата обращения: январь 2022.
  3. Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
  4. DiNardo C. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. New England Journal of Medicine. 2018; 378:2386-98. Дата обращения: январь 2022.
  5. Data on file. Servier. January 26, 2022.
  6. ClinicalTrials.gov. Study of AG-120 (Ivosidenib) vs. Placebo in Combination with Azacitidine in Patients With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia With an IDH1 Mutation (AGILE). Доступно по ссылки: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248. Дата обращения: январь 2022.
  7. Visser O. Incidence, survival and prevalence of myeloid malignancies in Europe. European Journal of Cancer. 2012; 3257-3266.
 

[*]Компания «Сервье» заключила договор на эксклюзивное сотрудничество и оформила лицензионное соглашение с компанией «СиСтоун Фармасьютикалз» (CStone Pharmaceuticals) на разработку и вывод на рынок таблетированной формы ивосидениба на территории материкового Китая, Тайваня, Гонконга, Макао и Сингапура.