«АстраЗенека» представила результаты исследований по раку молочной железы на ASCO-2022

На ежегодном конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) компания «АстраЗенека» представила убедительные данные по новым направлениям лечения онкологических заболеваний для препаратов трастузумаб дерукстекан и акалабрутиниб.

Трастузумаб дерукстекан

Результаты клинического исследования III фазы DESTINY-Breast04 показали, что трастузумаб дерукстекан превосходит стандартную химиотерапию по выбору врача и обеспечивает клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) у ранее получавших лечение пациентов с неоперабельным и/или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) с низким уровнем экспрессии HER2 (статус HER2-low) независимо от статуса гормональных рецепторов. Результаты исследования опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine.

Трастузумаб дерукстекан представляет собой конъюгат, состоящий из моноклональнольного антитета, таргетно воздействующего на рецептор HER2, и цитотоксического компонента ингибитора топоизомеразы I. Препарат разработан и выведен на рынок совместно компаниями «АстраЗенека» и «Даичи Санкё».

В исследовании достигнута первичная конечная точка. На фоне применения препарата трастузумаб дерукстекан показано снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 49 % по сравнению с химиотерапией по выбору врача у пациентов с HER2-слабоположительным метастатическим раком молочной железы с HR-положительным статусом. Согласно независимой заслепленной центральной экспертной оценке (blinded independent central review – BICR), у пациентов, получавших трастузумаб дерукстекан, медиана ВБП составила 10,1 месяца по сравнению с 5,4 месяцами при химиотерапии.

Результаты также продемонстрировали снижение риска смерти при применении трастузумаба дерукстекана на 36 % по сравнению с химиотерапией у пациентов с HR-положительным статусом; при этом медиана ОВ при применении трастузумаба дерукстекана составила 23,9 месяца по сравнению с 17,5 месяцами при применении химиотерапии, что означает достижение ключевой вторичной конечной точки исследования.

Кроме того, данные продемонстрировали стабильную эффективность трастузумаба дерукстекана в общей популяции пациентов исследования с HER2-слабоположительным метастатическим раком молочной железы вне зависимости от HR и при разных уровнях экспрессии HER2. При анализе ключевой вторичной конечной точки ВБП по BICR у всех пациентов, включенных в исследование, при сравнении терапии трастузумабом дерукстеканом и химиотерапии наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 50 %. Результаты также продемонстрировали снижение риска смерти при применении трастузумаба дерукстекана на 36 % по сравнению с химиотерапией; при этом медиана ОВ для трастузумаба дерукстекана составила 23,4 месяца по сравнению с 16,8 месяца для химиотерапии.

Медицинский онколог, главный исследователь DESTINY-Breast04 Шану Моди сообщила: «Результаты исследования DESTINY-Breast04 впервые показали, что таргетная анти-HER2 терапия может улучшить выживаемость пациентов с низкой экспрессией HER2. Это указывает на необходимость пересмотра способа классификации пациентов с метастатическим раком молочной железы. Эффективность трастузумаба дерукстекана также увеличивает вероятность установления нового стандарта терапии для более чем половины всех больных раком молочной железы, которые в настоящее время классифицируются как имеющие HER2-отрицательное заболевание, но на самом деле имеют опухоли с низкой экспрессией HER2».

Исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии компании «АстраЗенека» Сьюзен Гэлбрейт отметила: «Представленные результаты исследования трастузумаба дерукстекана знаменуют переломный момент, который может привести к изменению методов лечения форм рака, где HER2-рецепторы являются мишенью терапии. Результаты исследования DESTINY-Breast04 подтверждают обоснованность воздействия на HER2 при низком уровне экспрессии, поскольку трастузумаб дерукстекан вдвое снижал риск прогрессирования заболевания или смерти и более чем на треть снижал риск смерти у всех пациентов в исследовании. Теперь нам необходимо разработать новые методы классификации и лечения метастатического рака молочной железы для обеспечения эффективной диагностики и лечения таких пациентов».

В поисковом анализе данных пациентов с HR-отрицательным заболеванием медиана ВБП составила 8,5 месяца при лечении трастузумабом дерукстеканом по сравнению с 2,9 месяцами при химиотерапии, а медиана ОВ составила 18,2 месяца при лечении трастузумабом дерукстеканом по сравнению с 8,3 месяцами при химиотерапии.

Профиль безопасности трастузумаба дерукстекана соответствовал данным предыдущих клинических исследованиях препарата. Новых сигналов по безопасности выявлено не было. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 степени тяжести и выше, возникшими во время лечения, были нейтропения (13,7 %), анемия (8,1 %), повышенная утомляемость (7,5 %), лейкопения (6,5 %), тромбоцитопения (5,1 %) и тошнота (4,6 %).

Частота случаев развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ) или пневмонита была сходной с частотой, зарегистрированной в исследованиях с назначением трастузумаба дерукстекана на поздних линиях терапии при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы, при этом частота случаев ИБЛ пятой степени, по данным оценки независимым экспертным комитетом, была более низкой.

Акалабрутиниб

Результаты исследования III фазы ELEVATE-TN продемонстрировали, что акалабрутиниб как в комбинированной терапии, так и в качестве монотерапии сохраняет статистически значимое преимущество с точки зрения выживаемости без прогрессирования заболевания при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом при медиане продолжительности наблюдения около пяти лет. Профиль безопасности и переносимости в этом анализе соответствовал известному профилю акалабрутиниба12.

Результаты также показали более продолжительную общую выживаемость при применении акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом у взрослых пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения12. ХЛЛ является наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых: в 2019 году во всем мире было диагностировано более 100 000 случаев13.

При медиане продолжительности наблюдения 58,2 месяца применение акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом снижало риск прогрессирования заболевания или смерти на 89 %, а применение в качестве монотерапии — на 79 % по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом12. Данные по ОВ являются незрелыми: ни в одной из групп лечения медиана еще не была достигнута12. Относительный риск смерти в группе лечения акалабрутинибом в комбинации с обинутузумабом был ниже на 45 %12. По оценкам, 90 % пациентов, получавших комбинированную терапию с акалабрутинибом, были живы через пять лет по сравнению с 84 % пациентов, получавших монотерапию акалабрутинибом, и 82 % пациентов, получавших комбинацию хлорамбуцила с обинутузумабом12.

На основании данных последующего наблюдения в рамках исследования ASCEND III фазы у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ было показано устойчивое улучшение ВБП по оценке исследователя в течение четырех лет при применении акалабрутиниба по сравнению с терапией по выбору исследователя (ритуксимабом в комбинации с иделалисибом [IdR] или бендамустином [BR])14. Через 42 месяца около 62 % пациентов, получавших акалабрутиниб, были живы и не имели прогрессирования заболевания по сравнению с 19 % пациентов, получавших IdR/BR14. Медиана продолжительности последующего наблюдения в группе акалабрутиниба составила 46,5 месяца, а в группе IdR/BR — 45,3 месяца14. Безопасность и переносимость акалабрутиниба в исследованиях ELEVATE-TN и ASCEND соответствовали ранее полученным данным. Новых сигналов безопасности выявлено не было12,14.

Главный исследователь ELEVATE-TN Джефф П. Шарман сообщил: «Данные исследования ELEVATE-TN, полученные за практически пять лет, подтверждают мои собственные клинические наблюдения и придают лечащим врачам дополнительную уверенность при назначении терапии. Пациенты с хроническим лимфолейкозом часто получают лечение в течение многих лет, поэтому при планировании терапии врачи уделяют особое внимание долгосрочной эффективности и переносимости. Полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом увеличивал продолжительность жизни у пациентов, ранее не получавших лечения, по сравнению с комбинацией хлорамбуцила и обинутузумаба и, в целом, продемонстрировал хорошую переносимость».

Старший вице-президент по исследованиям и разработкам в области гематологии компании «АстраЗенека» Анас Юнес заявил: «Мы стремимся предлагать эффективные и безопасные методы лечения пациентов с гематологическими заболеваниями. При хроническом лимфолейкозе это особенно важно в связи с хроническим характером патологии и вероятностью наличия у пациентов сопутствующих заболеваний. Совокупность полученных нами долгосрочных данных, представленных на съезде Американского общества клинической онкологии, показывает преимущества акалабрутиниба по эффективности и стабильный профиль безопасности препарата в ключевых клинических ситуациях, что дает пациентам и лечащим врачам больше вариантов терапии».

«АстраЗенека» продолжает исследования противоопухолевых препаратов «Имфинзи», «Тагриссо», «Линпарза» в ряде нозологий. Доклады по данным препаратам были также представлены в рамках ежегодного конгресса Американского общества клинической онкологии (ASCO).

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» (LSE/STO/Nasdaq: AZN) является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Следите за новостями компании на сайте astrazeneca.ru и Twitter @AstraZeneca.

Приложение:

РМЖ

Резюме результатов исследования DESTINY-Breast04

Оценка эффективности

HR-положительный (n = 494)i

Все пациенты (n = 557)

HR-отрицательный (n = 58)i

Трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) (n = 331)

Химио-терапия (n = 163)

Трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) (n = 373)

Химио-терапия (n = 184)

Трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) (n = 40)

Химио-терапия (n = 18)

ВБП

Медиана ВБП (месяцы)ii

10,1

(9,5–11,5)

5,4

(4,4–7,1)

9,9

(9,0–11,3)

5,1

(4,2–6,8)

8,5

(4,3–11,7)

2,9

(1,4–5,1)

Отношение рисков (95 % ДИ)

0,51 (0,40–0,64)

0,50 (0,40–0,63)

0,46 (0,24–0,89)

Значение р

p < 0,001

p < 0,001

ОВ

Медиана ОВ (месяцы)

23,9 (20,8–24,8)

17,5

(15,2–22,4)

23,4

(20,0–24,8)

16,8

(14,5–20,0)

18,2

(13,6–Н/О)

8,3

(5,6–20,6)

Отношение рисков (95 % ДИ)

ОР 0,64 (0,48–0,86)

ОР 0,64 (0,49–0,84)

ОР 0,48 (0,24–0,95)

Значение р

p = 0,003

p = 0,001

Подтвержденная ЧОО (%)

(95 % ДИ)ii,iii

52,6 % (47,0–58,0)

16,3 %

(11,0–22,8)

52,3 %

(47,1–57,4)

16,3 %

(11,3–22,5)

50,0 %

(33,8–66,2)

16,7 %

(3,6–41,4)

Полный ответ (%)

3,6 %

0,6 %

3,5 %

1,1 %

2,5 %

5,6 %

Частичный ответ (%)

49,2 %

15,7 %

49,1 %

15,2 %

47,5 %

11,1 %

Стабилизация заболевания (%)

35,1 %

50,0 %

34,6 %

49,5 %

30,0 %

44,4 %

Прогрессирование заболевания (%)

(95 % ДИ)

7,8 %

21,1 %

8,3 %

22,3%

12,5 %

33,3 %

Медиана ПрО (месяцы)ii

10,7

6,8

10,7

6,8

8,6

4,9

ЧКП (%)ii,iv

71,2 %

34,3 %

70,2 %

33,7 %

62,5 %

27,8 %

ЧКЗ (%)ii,iv

88,0 %

66,3 %

87,1 %

65,8 %

80,0 %

61,1 %

ОР — отношение рисков; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ДИ — доверительный интервал; Н/О — не поддается оценке; ОВ — общая выживаемость; ПрО — продолжительность ответа; ЧКЗ — частота контроля заболевания; ЧКП — частота клинической пользы; ЧОО — частота объективного ответа на лечение.

iДля первичной конечной точки (ВБП в когорте пациентов с HR-положительным заболеванием) и ключевых вторичных конечных точек (ВБП в общей популяции всех пациентов, ОВ в когорте пациентов с HR-положительным заболеванием и в общей популяции всех пациентов) статус HR основан на данных, полученных с использованием интерактивной системы веб-ответа и речевого ответа во время рандомизации, что включает неверно стратифицированных пациентов. Для других конечных точек статус HR основан на данных электронной системы сбора данных, скорректированных с учетом неверной стратификации.

iiНа основании BICR

iiiЧОО представляет собой (полный ответ + частичный ответ)

ivЧКП представляет собой полный ответ + частичный ответ + стабилизацию заболевания (≥ 6 месяцев)

vЧКЗ представляет собой (полный ответ + частичный ответ + стабилизацию заболевания)

О раке молочной железы и экспрессии HER2

Рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием и одной из ведущих причин онкологической смертности во всем мире1. В 2020 году было диагностировано более двух миллионов случаев рака молочной железы, что привело к примерно 685 000 случаев смерти пациентов по всему миру1

HER2 представляет собой тирозинкиназный рецептор т, который выполняет функцию фактора роста и  экспрессируется на поверхности клеток многих типов опухолей, включая рак легкого, молочной железы, желудка и колоректальный рак. HER2 является одним из множества биомаркеров, экспрессируемых опухолями молочной железы2. В настоящее время экспрессия HER2 оценивается как положительная или отрицательная и определяется ИГХ методом, в ходе которого проводится определение количества рецепторов HER2 на поверхности опухолевых клеток, и/или с помощью методики ISH, позволяющей провести подсчет копий гена HER2 в опухолевых клетках2,3. На текущий момент HER2-положительные опухоли определяются как ИГХ 3+ или ИГХ 2+/ISH+, а HER2-отрицательные опухоли — как ИГХ 0, ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-2.

Примерно у половины больных раком молочной железы выявляется экспрессия HER2 на уровне ИГХ 1+ или ИГХ 2+ в сочетании с отрицательным результатом ISH, что в настоящее время не является показанием для проведения таргетной анти-HER2 терапии4–7. Слабоположительная экспрессия HER2 выявляется как при HR-положительных, так и при HR-отрицательных опухолях8.

HER2тестирование  стандартно используется для определения подходящих вариантов лечения больных раком молочной железы. Воздействие на HER2 при более низком уровне экспрессии у таких пациентов может стать еще одним вариантом замедления прогрессирования заболевания и увеличения выживаемости9. В настоящее время пациенты с низкой экспрессией HER2 и HR-положительными опухолями имеют ограниченные возможности лечения после прогрессирования заболевания на фоне эндокринной (гормональной) терапии10. Для пациентов с HR-отрицательным заболеванием доступно несколько вариантов таргетной терапии11.

Об исследовании DESTINY-Breast04

DESTINY-Breast04 — международное рандомизированное открытое регистрационное исследование III фазы для оценки эффективности и безопасности трастузумаба дерукстекана (5,4 мг/кг) по сравнению с химиотерапией по выбору врача (капецитабин, эрибулин, гемцитабин, паклитаксел или наб-паклитаксел) у пациентов с HR-положительным или HR-отрицательным HER2-слабоположительным неоперабельным и/или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших одну или две линии химиотерапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы лечения трастузумабом дерукстеканом или химиотерапии.

Первичной конечной точкой в исследовании DESTINY-Breast04 является ВБП у пациентов с HR-положительным раком молочной железы на основании независимой заслепленной централизованной экспертной оценки (BICR). Основные вторичные конечные точки включают ВБП на основании BICR в выборке всех рандомизированных пациентов (с HR-положительным и HR-отрицательным статусом), ОВ в выборке пациентов с HR-положительными опухолями и ОВ в выборке всех рандомизированных пациентов (с HR-положительным и HR-отрицательным статусом). Другие вторичные конечные точки включают ВБП на основании оценки исследователя, частоту объективного ответа на основании оценки BICR и оценки исследователя, продолжительность ответа на основании оценки BICR и показатели безопасности.

В исследование DESTINY-Breast04 было включено примерно 557 пациентов в различных центрах в Азии, Европе и Северной Америке. Дополнительная информация об исследовании представлена на сайте ClinicalTrials.gov.

О препарате трастузумаб дерукстекан

Трастузумаб дерукстекан представляет собой конъюгат антитело-лекарственный препарат (ADC) на основе моноклонального антитела к рецептору HER2. Разработанный по запатентованной технологии компании «Дайичи Санкё» по производству ADC на основе производных экзатекана (DXd), препарат трастузумаб дерукстекан — это основной ADC в портфеле онкологических препаратов компании «Дайичи Санкё», и его исследование является самой передовой программой научной платформы по изучению ADC компании «АстраЗенека». Трастузумаб дерукстекан состоит из моноклонального антитела к рецептору HER2, соединенного с лекарственным химиопрепаратом, ингибитором топоизомеразы I, производным экзатекана, с помощью стабильного расщепляемого линкера на основе тетрапептида.

Трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) зарегистрирован в США и Израиле для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших лечение на основе анти-HER2-терапии либо по поводу метастатического заболевания, либо в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии, и у которых развился рецидив заболевания во время лечения или в течение шести месяцев после завершения терапии, на основании результатов исследования DESTINY-Breast03.

Трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) также зарегистрирован приблизительно в 40 странах для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, получивших два или более предшествующих курса лечения на основе препаратов, блокирующих активность HER2, на основании результатов исследования DESTINY-Breast01.

Трастузумаб дерукстекан (6,4 мг/кг) также одобрен в ряде стран для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода (ГЭП), которые ранее получали терапию препаратами трастузумаба, на основании результатов исследования DESTINY-Gastric01.

О программе разработки трастузумаба дерукстекана

В настоящее время проводится международная программа клинической разработки с оценкой эффективности и безопасности монотерапии трастузумабом дерукстеканом при различных формах рака, где HER2-рецепторы являются мишенью терапии, включая рак молочной железы, желудка, легкого и колоректальный рак. Также проводятся исследования по оценке применения препарата в комбинации с другой противоопухолевой терапией, в частности с иммунотерапией.

В настоящее время в Китае, Японии, ЕС и ряде других стран рассматриваются заявки на регистрацию трастузумаба дерукстекана для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших таргетную анти-HER2 терапию, на основании результатов исследования DESTINY-Breast03.

Трастузумаб дерукстекан по результатам исследования DESTINY-Breast04 получил в США статус прорывной терапии для лечения взрослых пациентов с HER2-слабоположительным (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-) неоперабельным или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших системную терапию по поводу метастатического заболевания или рецидива заболевания во время лечения или в течение шести месяцев после завершения адъювантной химиотерапии. Пациенты с гормон-рецептор-положительным (HR-положительным) раком молочной железы должны были дополнительно получать эндокринную терапию или не могли получать эндокринную терапию.

Трастузумаб дерукстекан также в настоящее время находится на рассмотрении к регистрации в США для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), опухоли которых имеют мутацию HER2 (ERBB2) и которые ранее получали системную терапию, на основании исследования DESTINY-Lung01, а также на рассмотрении к регистрации в Европе для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или ГЭП, ранее получавших анти-HER2-терапию, на основе исследований DESTINY-Gastric01 и DESTINY-Gastric02.

О сотрудничестве с компанией «Даичи Санкё»

Компании «Даичи Санкё Компани, Лимитед» (TSE: 4568) [далее — «Даичи Санкё»] и «АстраЗенека» заключили международный договор о совместной разработке и выводе на мировой рынок препарата трастузумаб дерукстекан (конъюгат  на основе моноклонального антитела к HER2-рецептору) в марте 2019 года и датопотамаба дерукстекана (DS-1062; конъюгат на основе моноклонального  антитела к TROP2-рецептору) в июле 2020 года (кроме Японии, где исключительные права принадлежат компании «Даичи Санкё»). Компания «Даичи Санкё» отвечает за производство и поставку препаратов трастузумаб дерукстекан и датопотамаб дерукстекан.

О работе компании «АстраЗенека» в области лечения рака молочной железы

Благодаря наращиванию знаний в области биологии рака молочной железы, компания «АстраЗенека» готова бросить вызов онкологическим заболеваниям и переосмыслить существующую клиническую концепцию классификации и лечения рака молочной железы, чтобы повысить эффективность лечения пациентов с соответствующими потребностями. Компания ставит перед собой смелую цель: однажды исключить рак молочной железы из числа смертельных заболеваний.

Портфель компании «АстраЗенека» включает широкий ряд одобренных и перспективных разрабатываемых препаратов с различными механизмами воздействия на биологически разнообразное микроокружение клеток рака молочной железы.

Компания «АстраЗенека» стремится и далее улучшать результаты лечения HR-положительного рака молочной железы с помощью базовых препаратов фулвестрант и гозерелин, а также инновационного перорального препарата группы селективных супрессоров эстрогеновых рецепторов (SERD) и потенциально нового лекарственного препарата камизестрант.

Ингибитор PARP олапариб является вариантом таргетной терапии, который изучался у пациентов с HER2-отрицательным раком молочной железы и врожденными мутациями генов BRCA на ранних стадиях и при наличии метастазов. Компании «АстраЗенека» и «МСД» («Мерк энд Ко., Инк.» в США и Канаде) продолжают исследования олапариба у пациентов с метастатическим раком молочной железы с наследственной мутацией BRCA и изучают новые возможности лечения этих пациентов на ранних стадиях заболевания.

Основываясь на первом случае одобрения конъюгаьа на основе антитела к HER2-рецепторам трастузумаба дерукстекана у пациентов, ранее получавших лечение по поводу HER2-положительного метастатического рака молочной железы, компании «АстраЗенека» и «Даичи Санкё» изучают потенциал применения этого препарата на более ранних линиях терапии и при впервые диагностированном раке молочной железы.

Чтобы предоставить столь необходимые варианты лечения пациентам с тройным негативным раком молочной железы (агрессивной формой рака молочной железы), компания «АстраЗенека» изучает иммунотерапию дурвалумабом в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, включая препараты олапариб и трастузумаб дерукстекан, оценивает потенциал ингибитора AKT-киназы капивасертиба в сочетании с химиотерапией и сотрудничает с компанией «Даичи Санкё» с целью изучить потенциал датопотамаба дерукстекана, конъюгата антитела к TROP2 с лекарственным препаратом.

ХЛЛ

Резюме результатов: ELEVATE-TN1212

Медиана продолжительности наблюдения 58,2 месяца (диапазон: 0,0–72,0)

Оценка эффективности

Акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом

N = 179

Монотерапия акалабрутинибом

N = 179

Хлорамбуцил в комбинации с обинутузумабом

N = 177

ВБП*

Медиана ВБП, месяцы

Н/Д

Н/Д

27,8

ОР (95 % ДИ)

0,11 (0,07–0,16)

0,21 (0,15–0,30)

Значение р

<0,0001

<0,0001

Расчетная ВБП через 60 месяцев, %

84

72

21

ОВ

Медиана ОВ, месяцы

Н/Д

Н/Д

Н/Д

ОР (95 % ДИ)

0,55 (0,30–0,99)

0,98 (0,58–1,64)

Значение р

0,0474

0,9816

Расчетная ОВ через 60 месяцев, %

90

84

82

ЧОО*

ЧОО, % (95 % ДИ)

96,1

(92,1–98,1)

89,9

(84,7–93,5)

83,1

(76,8–87,9)

Значение р

<0,0001

0,0499

Н/Д — не достигнуто, ЧОО — частота объективного ответа на лечение

*По оценке исследователя

Значения P носят описательный характер и не скорректированы на множественность.

Лечение продолжается у 65 % пациентов, получающих акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом, и у 60 % пациентов, получающих монотерапию акалабрутинибом12. Наиболее частыми причинами прекращения терапии были нежелательные явления (НЯ) (17 % в группе лечения комбинацией акалабрутиниба с обинутузумабом, 16 % в группе монотерапии акалабрутинибом и 14 % в группе лечения комбинацией хлорамбуцила и обинутузумаба) и прогрессирование заболевания (6 %, 10 % и 2 % в указанных группах лечения соответственно)12.

В группе комбинированной терапии с акалабрутинибом медиана продолжительности лечения составила 58,1 месяца для акалабрутиниба и 5,5 месяца для обинутузумаба; в группе монотерапии акалабрутинибом — 58,0 месяцев; в группе терапии комбинацией хлорамбуцила с обинутузумабом — 5,5 месяцев для хлорамбуцила и 5,6 месяцев для обинутузумаба12. Выбранные НЯ, представляющие особый интерес, любой степени тяжести в группе комбинированной терапии с акалабрутинибом, в группе монотерапии акалабрутинибом и в группе терапии хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом включали кровотечения (49,4 %, 43,6 % и 11,8 % соответственно), артериальную гипертензию (9,6 %, 8,9 % и 3,6 % соответственно) и фибрилляцию предсердий (6,2 %, 7,3 %, 0,6 % соответственно)12. Распространенные НЯ (любой степени тяжести, возникшие у ≥ 30 % пациентов), наблюдавшиеся при применении акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом или без него, включали диарею, головную боль, артралгию и нейтропению12.

Резюме результатов: ASCEND14

Медиана периода последующего наблюдения 46,5 месяца в группе акалабрутиниба и 45,3 месяца в группе IdR/BR

Оценка эффективности

Монотерапия акалабрутинибом

Медиана периода последующего наблюдения 46,5 месяцев

IdR/BR

Медиана периода последующего наблюдения 45,3 месяца

(N = 155)

(N = 155)

ВБП*

Медиана ВБП, месяцы

Н/Д

16,8

ОР (95 % ДИ)

0,28 (0,20–0,38)

Значение р

<0,0001

Расчетная ВБП через 42 месяца, %

62

19

ВБП*: пациенты с делецией 17p или без мутаций IGHV

Медиана ВБП, месяцы

Н/Д (делеция 17p или немутированный IGHV)

13,8 (делеция 17p)

16,2 (немутированный IGHV)

ОР (95 % ДИ)

0,13 (0,06–0,29) (делеция 17p)

0,29 (0,20–0,41)
(немутированный IGHV)

– (делеция 17p или немутированный IGHV)

Значение р

<0,0001

ОВ

Медиана ОВ, месяцы

Н/Д

Н/Д

ОР (95 % ДИ)

0,69 (0,46–1,04)

Значение р

0,0783

Расчетная ОВ через 42 месяца, %

78

65

ЧОО

ЧОО, % (95 % ДИ)

83 (76–88)

84 (77–89)

Значение р

0,73

ЧОО по оценке исследователя, вкл. ЧО с лимфоцитозом, %

92

88

*По оценке исследователя

Медиана продолжительности лечения составила 44,2 месяца для акалабрутиниба, 11,5 месяца для иделалисиба и 5,5 месяца для ритуксимаба в группе IdR и 5,6 месяца для бендамустина и 5,5 месяца для ритуксимаба в группе BR14. НЯ привели к отмене терапии у 23 % пациентов в группе акалабрутиниба, у 67 % пациентов в группе IdR и у 17 % пациентов в группе BR14. Явления, представляющие клинический интерес, при применении акалабрутиниба по сравнению с препаратами сравнения включали фибрилляцию/трепетание предсердий (любой степени, 8 % и 3 % соответственно), артериальную гипертензию (любой степени, 8 % и 5 % соответственно), значимое кровотечение (любой степени, 3 % в обеих группах), инфекции (≥ 3 степени, 29 % в обеих группах)3. Распространенные НЯ (любой степени, возникшие у ≥ 15 % пациентов; или 3 степени или выше, возникшие у ≥ 5 % пациентов), наблюдаемые при применении акалабрутиниба, включали нейтропению, головную боль, диарею и инфекцию верхних дыхательных путей3.

ХЛЛ является наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых: в 2019 году во всем мире было зарегистрировано более 100 000 новых случаев, а в 2022 году в США было зарегистрировано около 20 160 новых случаев13,15. Хотя у некоторых пациентов с ХЛЛ при постановке диагноза симптомы могут отсутствовать, у других пациентов может наблюдаться слабость, повышенная утомляемость, снижение массы тела, озноб, лихорадка, ночная потливость, увеличение лимфатических узлов и боль в животе16.

При ХЛЛ слишком много стволовых клеток крови в костном мозге развиваются в атипичные лимфоциты, которые не справляются с инфекциями17. По мере увеличения количества атипичных клеток остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов17. Это может привести к развитию анемии, инфекций и кровотечений17. Одним из важнейших путей, стимулирующих рост опухолевых клеток при ХЛЛ, является сигнальный путь через рецепторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ) на В-лимфоцитах17.

Об исследовании ELEVATE-TN

ELEVATE-TN (ACE-CL-007) — это рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке безопасности и эффективности акалабрутиниба в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения. В этом исследовании 535 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в три группы18. Пациенты в первой группе получали хлорамбуцил в комбинации с обинутузумабом18. Пациенты во второй группе получали акалабрутиниб (100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания) в комбинации с обинутузумабом18. Пациенты в третьей группе получали акалабрутиниб в монотерапии (100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания)18.

Первичной конечной точкой была ВБП в группе пациентов, получавших акалабрутиниб в сочетании с обинутузумабом, по сравнению с группой пациентов, получавших хлорамбуцил в сочетании с обинутузумабом, по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК), а основной вторичной конечной точкой — ВБП в группе монотерапии акалабрутинибом по сравнению с группой хлорамбуцила в сочетании с обинутузумабом по оценке ННК18. Другие вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа, время до следующего лечения, ОВ и ВБП по оценке исследователя18. После промежуточного анализа оценки проводились только исследователем18,19.

Первоначальные результаты исследования ELEVATE-TN III фазы были представлены в декабре 2019 года на ежегодном съезде и выставке Американского общества гематологии20. В исследовании была достигнута первичная конечная точка (ВБП по оценке ННК при применении акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом) на дату окончания сбора данных для промежуточного анализа после наблюдения с медианной продолжительностью 28,3 месяца19. Эти результаты, наряду с полученными ранее данными в исследовании ASCEND III фазы при рецидивирующем или рефрактерном ХЛЛ, способствовали регистрации акалабрутиниба FDA США и Управлением по контролю товаров медицинского назначения Австралии для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ или лимфомой из малых лимфоцитов (ЛМЛ), а также Европейским медицинским агентством и Министерством здравоохранения Канады для лечения ХЛЛ.

Об исследовании ASCEND

Исследование ASCEND (ACE-CL-309) — международное рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы, проводимое для оценки эффективности акалабрутиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ21.

В этом исследовании 310 пациентов были рандомизированы (1:1) в две группы лечения21. Пациенты в первой группе получали акалабрутиниб в виде монотерапии (100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности)21. Пациенты во второй группе получали ритуксимаб (моноклональное антитело против CD20) в сочетании с иделалисибом (ингибитором PI3-киназы) или ритуксимаб в сочетании с бендамустином (химиопрепаратом) по выбору лечащего врача21.

Первичной конечной точкой промежуточного анализа была ВБП по оценке ННК, а основными вторичными конечными точками были ВБП по оценке исследователя, общая частота ответа и продолжительность ответа по оценке ННК и исследователя, а также общая выживаемость, результаты лечения по оценке пациента и время до начала следующей терапии21,22.

ASCEND — первое рандомизированное исследование III фазы, в котором напрямую сравнивали ингибитор ТКБ, применяемый в качестве монотерапии, с комбинированной терапией рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ22.

Об акалабрутинибе

Акалабрутиниб является селективным ингибитором ТКБ нового поколения. Препарат ковалентно связывается с ТКБ, тем самым подавляя ее активность23,24. Активация ТКБ в B-лимфоцитах способствует их пролиферации, а также необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса24.

Акалабрутиниб зарегистрирован в США для лечения ХЛЛ и ЛМЛ, в ЕС и ряде других стран для лечения ХЛЛ, а также в Японии для лечения рецидивирующих или рефрактерных ХЛЛ и ЛМЛ. В настоящее время в Японии проводится исследование I фазы по оценке терапии первой линии при ХЛЛ.

В США и нескольких других странах акалабрутиниб также зарегистрирован для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), получивших как минимум одну предшествующую линию терапии. Показание к применению при МКЛ одобрено в США в ускоренном порядке на основании данных об общей частоте ответа на терапию. Окончательное одобрение по данному показанию возможно после проверки и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях. На текущий момент акалабрутиниб не зарегистрирован для лечения МКЛ в Европе или Японии.

В настоящее время компании «АстраЗенека» и «Асерта Фарма» оценивают акалабрутиниб в более чем 20 спонсируемых клинических исследованиях в рамках обширной программы клинической разработки. Проводится оценка акалабрутиниба при лечении ряда B-клеточных гемобластозов, включая ХЛЛ, МКЛ, диффузную B-крупноклеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому маргинальной зоны и другие гематологические злокачественные новообразования.

О работе компании «АстраЗенека» в области гематологии

Компания «АстраЗенека» расширяет границы науки, чтобы пересмотреть методы лечения гематологических заболеваний. С приобретением портфеля «Алексион» мы можем сделать больше для гематологических пациентов не только в области онкологии, но также и при редких заболеваниях крови и помочь большему числу пациентов, у которых потребность в новых вариантах терапии наиболее высока. Благодаря глубокому пониманию патогенеза гемобластозов, используя наши достижения в лечении солидных опухолей и новаторское наследие компании «Алексион» в регуляции системы комплемента с целью создания передовых лекарственных препаратов для лечения редких заболеваний, компания «АстраЗенека» с нуля разрабатывает новые методы терапии, направленные на основные механизмы развития заболеваний.

Ориентируясь на гематологические заболевания с высокими неудовлетворенными медицинскими потребностями, «АстраЗенека» стремится внедрять в практику инновационные лекарственные препараты и подходы к терапии для улучшения результатов лечения пациентов. Наша цель — максимально улучшить жизнь пациентов со злокачественными, редкими и другими гематологическими заболеваниями, выстроив ее в соответствии с мнениями самих пациентов, лиц, осуществляющих уход за пациентами и врачей.

О работе компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, позволяющих вылечить любую форму рака, используя научные достижения для понимания природы рака во всей его многогранности для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов.

Интересы компании сосредоточены на некоторых наиболее трудно поддающихся лечению формах злокачественных новообразований. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала одну из наиболее разнообразных линеек препаратов в отрасли, которые могут ускорить изменения в клинической практике и преобразить опыт пациентов.

Компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить рак из числа смертельных заболеваний.

Список источников

  1. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
  2. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.
  3. Wolff A, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. Arch Pathol Lab Med. 2018; 142 (11): 1364-1382.
  4. Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.
  5. Schalper K, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas. Arch Pathol Lab Med. 2014; 138:213-219.
  6. Schettini F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. npj Breast Cancer. 2021; 7:1 ; https://doi.org/10.1038/s41523-020-00208-2.
  7. Denkert C, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. 2021. Lancet Oncol; 22: 1151–61.
  8. Miglietta F, et al. Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021; 7:137; 10.1038/s41523-021-00343-4.
  9. Eiger D, et al. The Exciting New Field of HER2-Low Breast Cancer Treatment. Cancers. 2021; 10.3390/cancers13051015.
  10. Matutino A, et al. Hormone receptor–positive, HER2-negative metastatic breast cancer: redrawing the lines. Current Oncology. 2018; 25(S1):S131-S141.
  11. Американское онкологическое общество (American Cancer Society). Breast Cancer Hormone Receptor Status. Доступно по ссылке: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-hormone-receptor-status.html. По состоянию на июнь 2022 г.
  12. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: 5-Year Follow-up of ELEVATE-TN [abstract and poster]. Представлено на ежегодном съезде Американского общества клинической онкологии (ASCO); 3–7 июня 2022 г. Abstract ID: 7539.
  13. Yao Y, Lin X, Li F, et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022;1: 4. doi: 10.1186/s12938-021-00973-6.
  14. Jurczak W, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib vs Rituximab Plus Idelalisib or Bendamustine in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: ASCEND Results at ~4 Years of Follow-up [аннотация и стендовый доклад]. Ежегодный съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO); 3–7 июня 2022 г. Abstract ID: 7538.
  15. Национальный институт онкологических заболеваний (National Cancer Institute). Cancer stat facts: leukemia — chronic lymphocytic leukemia (CLL). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. По состоянию на май 2022 г.
  16. Американское онкологическое общество (American Cancer Society). What is chronic lymphocytic leukemia. https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. По состоянию на май 2022 г.
  17. Национальный институт онкологических заболеваний (National Cancer Institute). Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq. По состоянию на май 2022 г.
  18. ClinicalTrials.gov. ELEVATE CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT identifier: NCT02475681. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02475681. По состоянию на май 2022 г.
  19. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395:1278-1291. doi:10.1182/blood-2019-128404.
  20. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. ELEVATE-TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Устный доклад на ежегодном собрании и выставке Американского общества гематологов; 7–10 декабря 2019 г., Орландо, штат Флорида.
  21. ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator's Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT identifier: NCT02970318. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970318. По состоянию на май 2022 г.
  22. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (ASCEND): a randomized phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;25: 2849-2861. doi: 10.1200/JCO.19.03355.
  23. Акалабрутиниб [инструкция по применению препарата]. Уилмингтон, штат Делавэр; «АстраЗенека Фармасьютикалз ЛП»; 2019 г. 14.
  24. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).