Согласно результатам исследования CHAMPION-NMOSD, равулизумаб по сравнению с группой плацебо снижает риск рецидива ЗСОНМ с AQP4 Ab+ на 98,6%

Подробные положительные результаты исследования III фазы CHAMPION-NMOSD показали, что равулизумаб значительно снижает риск рецидива заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) у пациентов с антителами (Ab+) к аквапорину-4 (AQP4) по сравнению с группой плацебо опорного клинического исследования PREVENT по экулизумабу. Эти данные были представлены на конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, или ECTRIMS).

Заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) — это редкое аутоиммунное заболевание с тяжелым течением, которое затрагивает центральную нервную систему (ЦНС), в том числе спинной мозг и глазные нервы^1–3. Большинство людей с ЗСОНМ сталкиваются с непредсказуемыми рецидивами, для которых характерно появление новой неврологической симптоматики и ухудшение уже имеющихся симптомов. Такие симптомы становятся более выраженными, начинают проявляться чаще и могут привести к стойкой нетрудоспособности^4–6. 

Врач Шон Питток (Sean J. Pittock), директор Центра лечения рассеянного склероза и аутоиммунных неврологических заболеваний и Нейроиммунологической лаборатории при клинке Майо, главный эксперт исследования CHAMPION-NMOSD, заявил: «Результаты исследования CHAMPION-NMOSD указывают на отсутствие рецидивов в период терапии с медианной продолжительностью 73 недели. Это говорит о способности равулизумаба обеспечить длительное снижение риска рецидива у пациентов при введении раз в восемь недель и указывает на эффективное ингибирование С5 компонента комплемента при лечении ЗСОНМ».

Майкл Йеман (Michael Yeaman), доктор медицины, профессор медицинского факультета Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, директор Института инфекционных болезней и иммунологии при Институте Лундквиста в медицинском центре «Харбор-Ю-Си-Эл-Эй» и председатель медицинского совета при Благотворительном фонде Гути — Джексон по лечению ЗСОНМ, заявил: «За последние годы исследователям удалось далеко продвинуться в разработке безопасных и эффективных способов лечения пациентов с ЗСОНМ с антителами к AQP4. Это редкое заболевание может серьезно усложнить пациенту жизнь: ограничивает его способность перемещаться и сохранять равновесие, приводит к упадку сил, ухудшению зрения. Благодаря данным продолжительных клинических исследований, полученным в ходе ежедневной работы с пациентами и членами их семей, можно надеяться на расширение возможностей для пациентов с ЗСОНМ благодаря применению новых вариантов лечения, которые больше соответствуют индивидуальным потребностям и образу жизни».

CHAMPION-NMOSD — это международное открытое многоцентровое исследование III фазы по оценке безопасности и эффективности применения равулизумаба среди взрослых пациентов (n = 58). Группа плацебо, необходимая для прямого сравнения, не была включена в исследование по этическим соображениям: ввиду возможных долгосрочных функциональных последствий рецидивов ЗСОНМ и поскольку доступны эффективные варианты терапии. Группа равулизумаба, препарата активной терапии, сравнивалась с группой плацебо из опорного клинического исследования PREVENT для экулизумаба⁷.

Данные свидетельствуют о полном отсутствии подтвержденных рецидивов среди пациентов, получавших равулизумаб, при медианной продолжительности лечения 73 недели (сокращение риска рецидива: 98,6%, отношение рисков (95% ДИ): 0,014 (0,000, 0,103), p < 0,0001). Более того, у 100% пациентов, получавших равулизумаб, рецидивы отсутствовали на протяжении 48 недель, тогда как во внешней группе плацебо — у 63% пациентов⁷.

В рамках исследования CHAMPION-NMOSD удалось также достичь ключевых вторичных конечных точек эффективности, к которым относятся ежегодная частота рецидивов, подтвержденная в ходе исследования (общее количество рецидивов в рамках исследования на общее количество пациенто-лет), и клинически значимое изменение подвижности (способности ходить) относительно исходного уровня, измеренной по индексу ходьбы Хаузера (шкале для оценки подвижности)⁷.

Данные по безопасности и переносимости равулизумаба соответствуют результатам предыдущих клинических исследований и реальной клинической практике. Новых сигналов по безопасности выявлено не было. К наиболее распространенным нежелательным явлениям (НЯ), встречающимся у 10% пациентов и более, относятся COVID-19 (24%), головная боль (24%), боль в спине (12%), артралгия (10%) и инфекции мочевыводящих путей (10%). Все случаи COVID-19 носили несерьезный характер и не имели отношения к терапии равулизумабом. У двух пациентов выявлена менингококковая инфекция, оба полностью выздоровели и не имели связанных с заболеванием осложнений, один из пациентов продолжил участие в исследовании. Пятьдесят шесть пациентов продолжают получать лечение в рамках текущей долгосрочной расширенной фазы исследования⁷.

Анализ чувствительности и анализ в подгруппах в исследовании CHAMPION-NMOSD

На конгрессе ECTRIMS также были представлены дополнительные результаты исследования CHAMPION-NMOSD в формате стендовых докладов. Подробно рассматривались анализ в подгруппах и анализ чувствительности.

Анализ в подгруппах, основанный на времени до развития первого рецидива, подтвержденного в рамках исследования, показал превосходство равулизумаба перед плацебо среди пациентов, получающих монотерапию (n = 30; отношение рисков [ОР]: 0,021; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,000–0,176; снижение риска рецидива [СРР]: 97,9 %; p < 0,0001), и пациентов, получающих сопутствующую терапию (n = 28; ОР: 0,031; 95% ДИ: 0,000–0,234; СРР: 96,9%; p < 0,0001). Значительные отличия отмечены у пациентов, которые получали терапию ритуксимабом в предыдущем году (n = 20; ОР: 0,063; 95 % ДИ: 0,000–0,562; СРР: 93,7%; p = 0,0078), и пациентов, которые не получали этот препарат (n = 38; ОР: 0,019; 95% ДИ: 0,000–0,142; СРР 98,1%; p < 0,0001), по сравнению с плацебо.

Выраженный терапевтический эффект равулизумаба выявлен при анализе эффективности в подгруппах, предварительно выделенных по одному из следующих признаков: возраст (младше 45 лет или 45 лет и старше: СРР: 95,7–97,9%; p ≤ 0,0012), пол (СРР: 94,3–98,2%; p ≤ 0,0068), представители монголоидной или европеоидной рас (СРР: 95,1–97,8%; p ≤ 0,0027) и географический регион (СРР: 91,5–96,1%; p ≤ 0,025)⁸.

Также был проведен анализ чувствительности по заранее утвержденным переменным для учета возможных различий в исходных характеристиках пациентов, которые могли повлиять на эффективность лечения. Анализ времени до развития первого подтвержденного рецидива и снижения риска рецидива проводился с помощью статистического метода стабилизированного взвешивания по обратной вероятности лечения. Результаты совпали с данными анализа первичной конечной точки и указывали на то, что никакие различия в исходных характеристиках пациентов между группой равулизумаба и внешней группой плацебо не повлияли на эффективность лечения⁹.

В настоящее время заявки на регистрацию равулизумаба в качестве препарата для лечения ЗСОНМ рассматриваются органами здравоохранения различных стран, в том числе Соединенными Штатами Америки (США), Европейским союзом (ЕС) и Японией.

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные, а также редкие заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Следите за новостями компании на сайте  astrazeneca.com  и Twitter @AstraZeneca.

Приложение

Обзор результатов анализа эффективности в течение периода основного лечения^i,ii 

Равулизумаб по сравнению с плацебо снизил риск рецидивов на 98,6%

Доля пациентов без рецидива

Кол-во пациентов в группе риска:

Плацебо

Равулизумаб

Продолжительность участия в исследовании (недели)

51,9 %

56,2 %

100 %

Значение p (логранговый критерий): < 0,0001

Отношение рисков (95 % ДИ) 0,014 (0,000, 0,103)

Равулизумаб

Плацебо

Доля пациентов без рецидива за 48 недель (95 % ДИ)

1,000 (1,000, 1,000)

0,632 (0,468, 0,758)

0,0

100 %

63,2 %

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

100 %

Вторичная конечная точка	Статистический показатель	Равулизумаб (n = 58)	Группа плацебо исследования PREVENT (n = 47)	р-значение
ЕЧР, подтвержденная в ходе исследования	Подтвержденная ЕЧР (95 % верхний предел ДИ)	0,000 (0,044)	Н/Д	< 0,0001
Изменение оценки по HAI относительно исходного уровня	Без клинически значимого ухудшения, n (%)	56 (96,6)	36 (76,6)	0,0228
	С клинически значимым ухудшением, n (%)	2 (3,4)	11 (23,4)
Изменение оценки по опроснику EQ-5D относительно исходного уровня	Среднее значение ± SD	0,005 ± 0,1522	– 0,043 ± 0,2115	0,0567
	Медиана	0,000	0,000
	Диапазон	от – 0,33 до 0,50	от – 0,67 до 0,41
Изменение оценки по ВАШ EQ-5D относительно исходного уровня	Среднее значение ± SD	2,6 ± 14,1	0,6 ± 16,4	0,0297iii
	Медиана	0,5	0,0
	Диапазон	от – 45 до 40	от – 28 до 40
Изменение оценки по шкале EDSS относительно исходного уровня	Без клинически значимого ухудшения	52 (89,7)	36 (76,6)	0,0588iii
	Клинически значимое ухудшение	6 (10,3)	11 (23,4)

< >Сравнительный анализ результатов группы равулизумаба и внешней группы плацебо из исследования PREVENT. EDSS — расширенная шкала оценки степени ивалидизации; EQ-5D — Европейский опросник для оценки качества жизни по 5 показателям; HAI — индекс подвижности Хаузера; SD — стандартное отклонение; ВАШ — визуальная аналоговая шкала; ДИ — доверительный интервал; ЕЧР — ежегодная частота рецидивов; Н/Д —нет данных.Статистическая значимость по клинически значимому изменению оценки по шкале EQ-5D достигнута не была, и p-значения для последующих вторичных конечных точек значимости не имеют; в силу этих причин в таблице представлены номинальные p-значения.Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol. 2007;6(9):805-815.Wingerchuk DM. Diagnosis and treatment of neuromyelitis optica. Neurologist. 2007;13(1):2-11.Hamid SHM, Whittam D, Mutch K et al. What proportion of AQP4-IgG-negative NMO spectrum disorder patients are MOG-IgG positive? A cross sectional study of 132 patients. J Neurol. 2017;264(10):2088-2094.Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica. Curr Treat Options Neurol. 2008;10(1):55-66.Kitley J, Leite MI, Nakashima I, et al. Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. Brain. 2012;135(6):1834-1849.Jarius S, Ruprecht K, Wildemann B, et al. Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: a multicentre study of 175 patients. J Neuroinflamm. 2012;9:14.Pittock SJ, Barnett M et al. Efficacy and safety of ravulizumab in adults with anti-aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder: outcomes from the phase 3 CHAMPION-NMOSD trial. Устный доклад представлен на конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза, 27 октября 2022 года; доклад O051.Pittock SJ, Barnett M et al. Efficacy subgroup analyses from the phase 3 CHAMPION-NMOSD trial in adults with anti-aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder. Стендовый доклад представлен на конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза, 27 октября 2022 года; доклад O051.Allen K, Pittock SJ et al. Sensitivity analysis using propensity score methods for primary efficacy outcome in the CHAMPION-NMOSD trial. Стендовый доклад представлен на конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза, 27 октября 2022 года; доклад P012.Wingerchuk DM, Hogancamp WF, O’Brien PC, Weinshenker BG. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s syndrome). Neurology. 1999;53(5):1107-1114.Papadopoulos MC, Bennett JL, Verkman AS. Treatment of neuromyelitis optica: state-of-the-art and emerging therapies. Nat Rev Neurol. 2014;10(9):493.Cossburn, M., et al. (2012). The Prevalence of Neuromyelitis Optica in South East Wales." Eur J Neurol., 19(4): 655-659. Takata K, Matsuzaki T, Tajika Y. Aquaporins: water channel proteins of the cell membrane. Prog Histochem Cytochem. 2004;39(1):1-83.Mori M, Kuwabara S, Paul F. Worldwide prevalence of neuromyelitis optica spectrum disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Jun;89(6):555-556. doi: 10.1136/jnnp-2017-317566. Epub 2018 Feb 7. PMID: 29436488.Quek AML, Mckeon A, Lennon VA et al. Effects of age and sex on aquaporin-4 autoimmunity. Arch Neurol 2012 and 69:1039–43.Tüzün E, Kürtüncü M, Türkoğlu R, et al. Enhanced complement consumption in neuromyelitis optica and Behcet’s disease patients. J Neuroimmunol. 2011;233(1-2):211-215.Kuroda H, Fujihara K, Takano R, et al. Increase of complement fragment C5a in cerebrospinal fluid during exacerbation of neuromyelitis optica. J Neuroimmunol. 2013;254(1-2):178-182.Jarius, S., Wildemann, B. (2013). The History of Neuromyelitis Optica. J Neuroinflammation 10, 797.Mealy, M. A., et al. (2019). Assessment of Patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Using the EQ-5D. International journal of MS care, 21(3), 129–134.ClinicalTrials.gov. An Efficacy and Safety Study of Ravulizumab in Adult Participants With NMOSD. NCT Identifier: NCT04201262. Доступно онлайн. Дата обращения: сентябрь 2022 г.